Hielprik Screening

Authors: Rachel Salzman, Rinse Barendsen en Stephan Kemp

Introductie

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een erfelijke metabole ziekte waarbij zeer-lange-keten vetzuren niet door het lichaam kunnen worden afgebroken. Ophoping van deze vetten kan leiden tot schade aan de hersenen, bijnieren en het ruggenmerg. De klachten en de ernst van deze klachten kunnen wisselen. Ongeveer de helft van de jongens met ALD krijgt voor het tiende levensjaar schade aan de bijnieren. Bij 1 op de 3 jongens met ALD ontstaat tussen het derde en tiende levensjaar een ernstige ontsteking in de hersenen (cerebrale ALD).
Kinderen die worden geboren met ALD hebben neurologisch geen afwijkingen bij de geboorte. Een vroege diagnose van jongens met ALD kan leiden tot levensreddende interventies.
Deze levensreddende interventies bestaan uit twee delen:

• Op tijd starten met suppletie van bijnierhormonen als er sprake is van bijnierschorsinsufficiëntie.
• Op tijd behandelen van de ontstekingsreactie in de hersenen (cerebrale ALD) met een allogene beenmerg- of hematopoëtische stamceltransplantatie.

Een stamceltransplantatie kan de vaak fatale progressie van cerebrale ALD stoppen, mits de procedure in een zeer vroeg stadium van de ziekte wordt uitgevoerd. Helaas is er maar een krap therapeutisch venster waarin deze behandeling effectief is. Door het onvoorspelbare beloop van de ziekte wordt de diagnose ALD vaak te laat gesteld om nog te kunnen behandelen. Het screenen van pasgeboren op ALD door middel van de hielprik maakt een vroege diagnose van ALD mogelijk. Hierdoor wordt een tijdige behandeling mogelijk gemaakt.

In februari 2016 is in de Verenigde Staten ALD toegevoegd aan het “Recommended Uniform Screening Panel (RUSP)”. De RUSP is de federale lijst waarin alle genetische ziektes die worden aanbevolen voor neonatale hielprikscreening staan vermeld. De staat New York is op 30 december 2013 begonnen met de screening op ALD bij pasgeborenen. Sindsdien zijn ook andere staten gestart met de neonatale screening op ALD (Figuur 1). De verwachting is dat de overige staten later zullen volgen zodra hiervoor de financiële middelen, follow-up protocollen en logistiek beschikbaar zijn.

Figuur 1: Kaart met de staten in de VS waar pasgeborenen gescreend worden op ALD.

Nederland

In Nederland heeft de minister van Volksgezondheid opdracht gegeven om een pilotstudie te verrichten naar het toevoegen van ALD aan de landelijke neonatale hielprikscreening. De voorbereidingen voor de pilot zijn gestart in december 2018. Dit betrof eerst nog veel voorbereidend werk. Vanaf 1 januari 2021 t/m 31 december 2021 is het hielprikbloed in vier provincies (Noord-Holland, Flevoland, Utrecht en Gelderland) getest op ALD. Het doel van deze pilot is om te onderzoeken hoe de screening van ALD het beste in de huidige neonatale hielprikscreening geïmplementeerd kan worden. De naam van de pilotstudie is SCAN-studie (SCreening op ALD in Nederland). Meer informatie is te vinden op www.scanstudie.nl.

Naar aanleiding van de succesvolle pilotstudie heeft de staatssecretaris van Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport besloten om ALD vanaf 1 oktober 2023 toe te voegen aan de hielprikscreening (Zie ook: Stofwisselingsziekte ALD wordt onderdeel van de hielprikscreening).

Criteria voor opname van een ziekte in de hielprikscreening

Er is brede internationale consensus over de criteria waar een ziekte aan moet voldoen om in aanmerking te komen voor opname in de landelijke neonatale hielprikscreening:

• Vroegtijdige diagnose moet voor de pasgeborene direct voordelig zijn. Er moet sprake zijn van substantiële gezondheidswinst door de vroege diagnose en het kunnen starten van behandeling.
• De screeningstest moet van zeer goede kwaliteit zijn. De test moet een hoge specificiteit en sensitiviteit hebben. Dit betekent dat er een zeer lage kans mag zijn op zowel fout-positieve als fout-negatieve resultaten.

Geschiedenis

In 2004 stelde dr. Hugo Moser in een bijeenkomst van de Amerikaanse National Advisory Committee for Newborn Screening voor om ALD toe te voegen aan de RUSP. Het probleem was echter dat er op dat moment nog geen test bestond voor screening op ALD bij pasgeborenen. Om dit probleem op te lossen organiseerde dr. Hugo Moser de benodigde financiële middelen en startte hij een onderzoek in het Kennedy Krieger Institute (Baltimore, MD), met als doel een geschikte biomarker voor ALD te vinden. In 2006 identificeerde het team C26:0-lysofosfatidylcholine (C26:0-LPC) in postnatale veneuze bloedspots van mannelijke pasgeborenen met ALD als bruikbare biomarker (Hubbard et al. 2006). In de daaropvolgende jaren bleven wetenschappers de analyse verbeteren (Hubbard et al. 2009; Theda et al. 2014). Samen met onderzoekers van de Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) werd vervolgens een high-throughput-methode ontwikkeld voor de analyse van C26:0-LPC (Haynes and De Jesús 2012; Turgeon et al. 2015). In 2013 werd deze methode gevalideerd met behulp van 100.000 anonieme bloedspots.

Aidan’s Law

De familie Seeger heeft ervoor gezorgd dat in de staat New York gestart werd met het screenen van pasgeborenen op ALD. Dit deden zij ter nagedachtenis aan hun zoon, Aidan, die cerebrale ALD had. Door een te laat gestelde diagnose is Aidan in 2012 overleden aan de gevolgen van cerebrale ALD. Om te voorkomen dat meer families dit leed moesten doormaken is de familie Seeger een uitgebreide lobby gestart. In april 2012 werd in de staat New York een wetsvoorstel ingediend voor het screenen van pasgeborenen op ALD. Deze wet, “Aidan’s Law”, werd in februari 2013 aangenomen. In december 2013 kon dankzij “Aidan’s Law” ALD worden toegevoegd aan de hielprikscreening in de staat New York.

New York State

Tijdens de eerste drie jaar dat in New York State werd gescreend op ALD, zijn meer dan 700.000 pasgeboren kinderen gescreend. Dankzij deze screening op ALD konden 45 baby’s met ALD worden geïdentificeerd: 22 jongens en 23 meisjes. Op basis van deze aantallen kon de incidentie van ALD bij de geboorte worden bepaald op 1 op 15.000.
Wanneer een pasgeborene met ALD wordt geïdentificeerd, wordt de behandelend arts van het gezin op de hoogte gebracht. Het gezin wordt door de behandelend arts doorverwezen naar een klinisch geneticus voor bevestiging van de diagnose. Hierbij wordt ook genetische counseling aangeboden. Een andere dienst die ouders wordt aangeboden is uitgebreide familiescreening naar een risico op ALD.

Het screeningsalgoritme

In de Verenigde Staten wordt in de meeste staten de diagnose ALD gesteld met behulp van een drieledig screeningsalgoritme (Figuur. 2). De eerste test is een high-throughput standaard MS/MS-analyse van C26:0-LPC. Monsters met een verhoogde C26:0-LPC-concentratie gaan vervolgens door naar de tweede stap. De tweede stap bestaat uit analyse van C26:0-LPC door middel van HPLC-MS/MS. Deze test is specifieker, maar duurt ook iets langer dan de eerste stap. De monsters die ook in de tweede stap een verhoogde C26:0-LPC hebben, gaan door naar stap 3. Stap 3 is het stellen van de diagnose ALD door middel van DNA-analyse. Op het DNA wordt specifiek gezocht naar een mutatie in het ABCD1-gen.

Figuur 2: Het drieledige screeningsalgoritme gebruikt in de Verenigde Staten.

Uitdagingen

In verschillende landen zijn er aanzienlijke uitdagingen en voortdurende ethische discussies met betrekking tot de opname van ALD in de neonatale hielprikscreening voor pasgeborenen. De belangrijkste uitdagingen:

• Het eerste criterium voor inclusie in de nationale hielprikscreening schrijft voor dat vroege diagnose direct voordelig moet zijn voor de pasgeborene. Dit kan bij ALD reden geven voor ethische bezwaren. Bij ALD ontwikkelt ongeveer een derde van de jongens cerebrale ALD tussen de leeftijd van 3 en 18 jaar. De resterende twee derde van de mannen zal adrenomyeloneuropathie (AMN) ontwikkelen op de volwassen leeftijd. AMN wordt gekenmerkt door spasticiteit van de ledematen, loopstoornissen en incontinentie en wordt symptomatisch behandeld. De afwezigheid van biochemische markers of andere biologische hulpmiddelen maakt het voorspellen van gezondheidsresultaten voor individuen moeilijk en kan daarom het risico op onnodige medische interventies verhogen..
• Het screenen van pasgeborenen op ALD identificeert ook meisjes met een mutatie op het ABCD1-gen. Vrouwen met ALD hebben een << 1% kans op het ontwikkelen van bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD. Er is dus geen direct gezondheidsvoordeel bij een vroege diagnose voor een pasgeboren meisje met ALD. Ongeveer 80% van de vrouwen met ALD zal op de leeftijd van 60 jaar een myelopathie ontwikkelen. Voor deze vorm is momenteel nog geen behandeling beschikbaar.
• In verschillende landen is er een groeiend debat binnen de wetenschappelijke gemeenschap en tussen patiëntenorganisaties over de opname van bepaalde onbehandelbare aandoeningen in landelijke hielprikprogramma’s. Zoals eerder vermeld, moet een vroege diagnose uiteindelijk resulteren in een direct gezondheidsvoordeel voor de pasgeborene zelf. Dit criterium is wellicht niet evident aanwezig in het geval van een ziekte die voor vrouwen niet behandelbaar is.
• Het kan voorkomen dat bij het screenen op een bepaalde ziekte, ziekten buiten het kader van de beoogde test worden gevonden. De huidige screeningstest op ALD kan ook niet-behandelbare ziektes detecteren die gepaard gaat met verhoogde niveaus van C26:0-LPC (Fig. 2). Deze omvatten: de Zellweger-spectrumstoornissen, de peroxisomale vetzuuroxidatiestoornissen veroorzaakt door een defect in het peroxisomale acyl-CoA-oxidase 1 (ACOX1) danwel het multifunctionele eiwit (HSD17B4), het “gecombineerde ABCD1 DXS1357E-deletiesyndroom” (CADDS), Acyl-CoA-Binding Domain-Containing Protein 5 (ACBD5)-deficiëntie en het Aicardi Goutières-syndroom.
• Buiten de eerdere genoemde voordelen, zoals het tijdig kunnen behandelen van bepaalde vormen van ALD, zijn nog andere voordelen te bedenken. Enkele voordelen zijn specifiek voor de pasgeborene. Een voorbeeld hiervan is het snellere diagnostische proces. Vanwege de aspecifieke klachten van ALD kan het buiten de hielprikscreening om vaak lang duren voor de diagnose ALD wordt gesteld.
• De meeste voordelen zijn echter vooral voor het gezin. Bij de diagnose ALD ontstaat namelijk de kans om gebruik te maken van uitgebreide familiescreening om extra familieleden die risico lopen te identificeren. Ook kunnen aanpassingen gedaan worden aan het familieleven om de gevolgen van de ziekte op te vangen. Daarnaast kunnen ouders profiteren van screening op een aandoening waarvoor geen effectieve behandeling bestaat, omdat deze kennis ouders informatie verschaft die ze kunnen gebruiken om in de toekomst keuzes te maken omtrent het krijgen van kinderen.
• Er zijn echter ook duidelijke nadelen. Het belangrijkste nadeel is dat de diagnose van een onbehandelbare ziekte een negatieve invloed kan hebben op, of stigma kan zijn voor het leven van de pasgeborene

Als gevolg van de toevoeging aan het RUSP wordt verwacht dat de komende jaren in een groeiend aantal staten in de VS en ook internationaal gestart zal worden met het screenen van pasgeborenen op ALD. Deze maatregelen zullen de klinische uitkomst van honderden pasgeborenen met ALD, hun biologische verwanten en hun geliefden aanzienlijk verbeteren.

Last modified | 2024-05-02