Feiten over ALD

X-chromosoom gebonden adrenoleukodystrofie (ALD) is een erfelijke metabole ziekte waarbij schade optreedt aan bijnieren, testis, hersenen en ruggenmerg. De ziekte werd voor het eerst beschreven in 1923 door de artsen Siemerling en Creutzfeldt als een gecombineerde bijnier- en hersenziekte. In 1970 werd de naam adrenoleukodystrofie geïntroduceerd; waarbij “adreno” verwijst naar de bijnieren, “leuko” verwijst naar de witte stof (het myeline, dit is een soort isolatielaag rondom de zenuwen) en “dystrofie” betekent beschadigd. In 1977 werd ontdekt dat er naast de hersenvorm van adrenoleukodystrofie ook een vorm is die zich openbaart in de volwassen leeftijd en waarbij het ruggenmerg aangetast raakt. Deze vorm wordt adrenomyeloneuropathy (AMN) genoemd: myelo verwijst naar het ruggenmerg en neuropathie verwijst naar het niet goed functioneren van één of meerdere zenuwen.

Auteurs: Dr. Wouter van Ballegoij (neuroloog in opleiding), Dr. Marc Engelen ((kinder)neuroloog) en Dr. Stephan Kemp (onderzoeker)

De biochemie van ALD

Adrenoleukodystrofie ontstaat bij ongeveer 1 op de 15.000 mensen. De ziekte wordt veroorzaakt door een afwijking in het ABCD1 gen. Dit gen produceert het adrenoleukodystrofie proteïne (ALDP). Het ALDP behoort tot een familie van transporteiwitten: eiwitten die bepaalde moleculen de cel (of een onderdeel van de cel) in- of uit transporteren. Het ALDP is verantwoordelijk voor het transport van verzadigde zeer langketen vetzuren (ZLKV) het peroxisoom in. Een van de functies van peroxisomen is het afbreken van ZLKV. Door het defect in het ALDP raakt het afbraakproces van de ZLKV ernstig gestoord, waardoor ZLKV stapelen in de cellen, weefsels en organen. Een te hoge concentratie ZLKV is schadelijk voor cellen. Maar waarom adrenoleukodystrofie patiënten specifiek klachten ontwikkelen aan testis, bijnieren, ruggenmerg en hersenen is nog niet opgehelderd. In het ruggenmerg leidt stapeling van ZLKV tot schade aan de zenuwen, waardoor onder andere de het lopen gestoord raakt. In de hersenen kan de stapeling leiden tot ernstige beschadiging van de witte stof (myeline); dit proces wordt demyelinisatie genoemd. In bijnieren resulteert de schade in het ontstaan van bijnierschorsinsufficiëntie.

Figuur 1: ZLKV zijn vetzuren die bestaan uit meer dan 22 koolstofatomen. Vetzuren maken deel uit van plantaardige en dierlijke vetten en komen voor in ons dagelijks dieet. De vetzuren die stapelen in adrenoleukodystrofie worden echter voornamelijk door het lichaam zelf aangemaakt uit langketen vetzuren. Om de balans tussen aanmaak en afbraak te bewaken wordt het teveel aan ZLKV afgebroken in de peroxisomen. Iedere cel, met uitzondering van de rode bloedcellen, bevat peroxisomen. Door de mutatie in het ABCD1 gen en het hierdoor niet goed functionerende ALDP ontstaat er een defect in de afbraakroute. De onbalans tussen de ZLKV-aanmaak en -afbraak resulteert in de stapeling van ZLKV in cellen en weefsels.

Epidemiologie

Adrenoleukodystrofie komt over de hele wereld voor en binnen alle culturen. Er zijn geen aanwijzingen dat er geografische verschillen zijn.

Genetica

Adrenoleukodystrofie is een X-chromosoom gebonden ziekte. Dit betekent dat het verantwoordelijke gen op het X-chromosoom ligt. Mannen hebben 1 X-chromosoom en 1 Y-chromosoom (XY; Figuur 2). Wanneer de vader drager is van het aangedane adrenoleukodystrofie gen, heeft hij geen gezond “back-up” adrenoleukodystrofie gen. Hij zal dus adrenoleukodystrofie-gerelateerde klachten ontwikkelen. Vrouwen hebben 2 X-chromosomen (XX; Figuur 2). Vrouwen die het defecte adrenoleukodystrofie gen dragen werden voorheen “draagsters” genoemd, omdat zij wel een gezond adrenoleukodystrofie gen hebben op het andere X-chromosoom. Vroeger dacht men dat de meeste draagsters weinig tot geen klachten ontwikkelen. Onderzoek in het AMC onder een grote groep “draagsters” heeft echter laten zien dat dit beeld niet klopt. Het is nu duidelijk dat tenminste 80% van de vrouwen met ALD klachten ontwikkelt (zie ook verderop). De term “draagsters” is dan ook misleidend en zou niet meer gebruikt moeten worden. Tegenwoordig spreken we over “vrouwen met ALD”. Waarom vrouwen in de regel iets lichtere klachten ontwikkelen dan mannen kan hoogstwaarschijnlijk verklaard worden door de aanwezigheid van het back-up gen op het tweede X-chromosoom. Mogelijk beschermt deze normale kopie vrouwen met ALD tegen het ontstaan van schade aan de hersenen en bijnieren.

Figuur 2: (Links) Van een vrouw met ALD zal de helft van haar kinderen ook ALD krijgen. Een dochter krijgt 1 X-chromosoom van vader en 1 X-chromosoom van moeder. Zij heeft 50% kans het aangedane ALD gen te krijgen en 50% kans het gezonde ALD gen van haar moeder te krijgen. Een zoon krijgt zijn Y-chromosoom van vader en het X-chromosoom van moeder. Dus ook een zoon heeft 50% kans het aangedane ALD gen van zijn moeder te ontvangen. (Rechts) Voor een X-chromosoom gebonden ziekte als ALD geldt dat wanneer een aangedane vader kinderen krijgt zijn zonen nooit de ziekte krijgen. Hij geeft altijd zijn Y-chromosoom door aan zijn zonen en het X-chromosoom komt van moeder. Daarentegen zullen al zijn dochters het aangedane ALD gen ontvangen, omdat zij altijd zijn enige aangedane X-chromosoom ontvangen.

Het klinisch beloop

Patiënten met adrenoleukodystrofie zijn vrij van klachten bij geboorte.

Bij mannen is de eerste uiting van adrenoleukodystrofie meestal bijnierschorsinsufficiëntie. Dit kan al ontstaan in het eerste levensjaar, maar ook pas veel later. Bijna alle mannen en een groot deel van de vrouwen met ALD ontwikkelt als volwassene schade aan het ruggenmerg (ook wel myelopathie). Mannen met adrenoleukodystrofie kunnen een ontstekingsreactie in de hersenen ontwikkelen waarbij deze ernstig beschadigd raken. Deze vorm wordt cerebrale adrenoleukodystrofie (cerebrale ALD) genoemd. Cerebrale ALD kan de eerste uiting van adrenoleukodystrofie zijn of ontstaan in combinatie met bijnierschorsinsufficiëntie en / of myelopathie (Figuur 3). Vrouwen met ALD kunnen ook klachten ontwikkelen. Tenminste 80% van de aangedane vrouwen heeft op de leeftijd van 60 jaar klachten van ruggenmergschade (myelopathie). Vrouwen met ALD ontwikkelen vrijwel nooit bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD.

Figuur 3: Het klinische spectrum van ALD bij mannen. Patiënten met ALD vertonen geen symptomen bij geboorte. De gekleurde balken geven het leeftijdsbereik aan waarop klachten kunnen ontstaan voor bijnierschorsinsufficiëntie (donkerpaarse balk), myelopathie (licht paars) en cerebrale ALD (groene balk). De bijnierschorsinsufficiëntie kan al in het eerste levensjaar ontstaan. Als volwassene ontwikkelen mannen steevast ruggenmergschade (myelopathie). Cerebrale ALD kan op elke leeftijd ontstaan. De jongste patiënt ooit beschreven was 3 jaar oud. De stapeling van ZLKV in weefsels resulteert in bijnierschorsinsufficiëntie en schade aan het ruggenmerg (samen aangeduid als adrenomyeloneuropathie of AMN). Het ontstaan van cerebrale ALD wordt hoogstwaarschijnlijk bepaald door het samenspel van het primaire ALD gendefect en een combinatie van tot nu toe onbekende omgevingsfactoren en/of genetische factoren. Het is belangrijk om te beseffen dat patiënten met een bijnierschorsinsufficiëntie en/of myelopathie het risico lopen om alsnog cerebrale ALD te ontwikkelen.

Bijnierschorsinsufficiëntie, of zelfs een levensbedreigende Addison-crisis, kan het eerste symptoom zijn van adrenoleukodystrofie bij jongens en mannen. Dit kan jaren of zelfs decennia voor het ontstaan van neurologische symptomen optreden. Een onderzoek met neurologisch niet-aangedane jongens met adrenoleukodystrofie toonde aan dat 80% van deze jongens al een verminderde bijnierschorsfunctie had ten tijde van de diagnose van adrenoleukodystrofie. De meest voorkomende symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie zijn chronische of langdurige vermoeidheid, spierzwakte, verlies van eetlust, gewichtsverlies, buikpijn en onverklaarbaar braken. Andere mogelijke symptomen zijn misselijkheid, diarree, lage bloeddruk (die verder kan zakken bij opstaan, wat duizeligheid of flauwvallen kan veroorzaken), prikkelbaarheid en depressie, verlangen naar zout voedsel, lage bloedsuikerspiegel, hoofdpijn of zweten. Patiënten kunnen al dan niet toegenomen huidpigmentatie hebben, als gevolg van overmatige afgifte van het hormoon adrenocorticotropine (ACTH).

Myelopathie: bijna alle mannen ontwikkelen als volwassene schade aan het ruggenmerg (myelopathie). Dit ontstaat meestal op de leeftijd van 20-40 jaar. De symptomen worden veroorzaakt door schade aan het ruggenmerg en de perifere zenuwen van de benen. De klachten ontstaan doorgaans geleidelijk en nemen ook langzaam toe. Mede hierdoor wordt de diagnose adrenoleukodystrofie zelden gesteld in de eerste 3-5 jaar na ontstaan van de eerste klachten, tenzij er andere gevallen van adrenoleukodystrofie in dezelfde familie zijn vastgesteld. Patiënten ontwikkelen een langzaam progressieve loopstoornis als gevolg van zwakte, stijfheid en verminderd gevoel in de benen. Patiënten kunnen ook problemen met plassen en ontlasting (incontinentie) ontwikkelen. Ook deze symptomen zijn vaak progressief. Vaak zijn patiënten genoodzaakt om in de loop van de jaren met een hulpmiddel te lopen of een rolstoel te gebruiken.

Adrenomyeloneuropathie (AMN): De term AMN verwijst naar mannelijke patiënten met zowel een verminderde bijnierschorsfunctie als een myelopathie.

Cerebrale ALD: Ongeveer 40% van de jongens met adrenoleukodystrofie krijgt voor het 18de levensjaar een ontstekingsreactie in de hersenen (cerebrale ALD). Voor zover bekend ontstaat cerebrale ALD niet vóór de leeftijd van 3 jaar. In het verleden werd cerebrale ALD beschouwd als zeldzaam in de adolescentie (4-7%) en volwassenheid (2-5%). Systematisch onderzoek van een grote groep mannen met adrenoleukodystrofie die jaarlijkse MRI-scans krijgen wijst er echter op dat deze percentages hoger zijn. Helaas kunnen we niet voorspellen of en wanneer een patiënt cerebrale ALD zal ontwikkelen. Het ontstaan van cerebrale ALD wordt hoogstwaarschijnlijk bepaald door het samenspel van de mutatie in het ABCD1-gen en een combinatie van tot nu toe nog onbekende omgevingsfactoren en/of genetische factoren. Er zijn aanwijzingen dat ook een val (of ander trauma) op het hoofd in sommige gevallen cerebrale ALD kan uitlokken. De symptomen van cerebrale ALD zijn over het algemeen snel progressief. Bij jongens van basisschoolleeftijd zijn de eerste symptomen meestal gedragsproblemen en leerstoornissen, die zich uiten in een afname van de schoolprestaties. Deze vroege klachten worden vaak in eerste instantie toegeschreven aan andere stoornissen, zoals aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD), wat de diagnose van adrenoleukodystrofie kan vertragen. Bij volwassen patiënten zijn de eerste symptomen vaak psychiatrisch van aard en kunnen lijken op een depressie of psychose. Bij deze patiënten kan het jaren duren voordat de diagnose van adrenoleukodystrofie gesteld wordt; vooral als er geen familiegeschiedenis van adrenoleukodystrofie bekend is en wanneer andere klachten (van AMN) ontbreken. Naarmate de ziekte voortschrijdt, worden duidelijke neurologische klachten zichtbaar. Bijvoorbeeld stoornissen in gehoor- en gezichtsvermogen, zwakte van de ledematen, problemen met coördinatie en epileptische aanvallen. In dit stadium is de ziekteprogressie vaak zeer snel. Aangedane patiënten kunnen binnen een paar maanden het vermogen om taal te begrijpen verliezen en kunnen niet meer lopen. Uiteindelijk worden zij bedlegerig, blind, en zijn niet in staat om te spreken of te eten. De meeste cerebrale patiënten zijn 2 tot 4 jaar na het begin van de eerste symptomen in een zogenaamde ‘vegetatieve toestand’ of zijn overleden. Er zijn echter cerebrale patiënten beschreven die – indien goed verzorgd – jaren in deze ogenschijnlijke vegetatieve toestand kunnen blijven.

Vrouwen met ALD: Zoals bij veel X-gebonden ziekten, werd oorspronkelijk aangenomen dat vrouwen met het adrenoleukodystrofie gendefect vrij van symptomen blijven. Het is nu echter duidelijk dat deze veronderstelling onjuist is. Inmiddels is aangetoond dat meer dan 80% van de vrouwen met ALD op de leeftijd van 60 jaar symptomen en klachten te gevolge van adrenoleukodystrofie heeft ontwikkeld. Over het algemeen ontstaan de neurologische symptomen op een latere leeftijd dan bij mannen met een myelopathie; meestal tussen het 40ste en 50ste levensjaar. Het beloop van de ziekte is doorgaans ook langzamer dan bij aangedane mannen. In tegenstelling tot de aangedane mannen is incontinentie voor ontlasting een veel voorkomende klacht bij vrouwen met ALD. De ervaring leert dat de myelopathie bij vrouwen met ALD vaak verkeerd wordt gediagnosticeerd als multiple sclerose (MS). Vrouwen hebben een zeer kleine kans (minder dan 1%) op het ontwikkelen van een bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD.

Diagnostiek

Adrenoleukodystrofie kan worden gediagnosticeerd door het aantonen van een verhoogde hoeveelheid verzadigde zeer langketen vetzuren in het bloed. Deze test is een betrouwbare en zeer nauwkeurige methode voor het diagnosticeren van adrenoleukodystrofie in mannen van alle leeftijden. Maar ongeveer 20% van de vrouwen met ALD heeft normale ZLKV in het bloed of in cellen. De test geeft in zo’n geval dus een “fout-negatief” resultaat. Een veelgebruikte manier om “fout-negatieve” resultaten te ondervangen is een combinatie van de ZLKV test met een DNA test. Deze combinatietest maakt het mogelijk om vrouwen met ALD te identificeren: normale resultaten voor zowel de biochemische als de genetische testen bevestigen dat een vrouw geen adrenoleukodystrofie heeft.

Hielprikscreening

Vroege diagnose van adrenoleukodystrofie is de sleutel tot het redden van levens. Screening van pasgeboren kinderen maakt het mogelijk om adrenoleukodystrofie patiënten tijdig op te sporen om zo het ontstaan van de bijnierschorsfunctie en/of cerebrale ALD in een heel vroeg stadium te diagnosticeren en behandeling te starten. Er is een speciale screeningstest voor pasgeborenen ontwikkeld. Deze meet de ZLKV niveaus (als C26:0-lysoPC) in hielprikbloed van pasgeborene. Op 30 december 2013 startte de staat New York met de hielprikscreening op adrenoleukodystrofie. In februari 2016 is adrenoleukodystrofie toegevoegd aan de “Recommended Uniform Screening Panel” (RUSP) in de Verenigde Staten. Sindsdien zijn in de VS meerdere staten begonnen met adrenoleukodystrofie neonatale screening. In 2015 is het hielprikprogramma in Nederland uitgebreid met 14 ziekten, waaronder adrenoleukodystrofie. De screening op adrenoleukodystrofie is echter nog niet begonnen. Op de pagina “Hielprik screening” kunt u gedetailleerde en actuele informatie over de hielprik voor adrenoleukodystrofie lezen.

Onderzoek

Over de hele wereld wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar adrenoleukodystrofie. In 1993 werd het gen voor adrenoleukodystrofie geïdentificeerd door de gezamenlijke inspanningen van Drs. Patrick Aubourg en Jean-Louis Mandel in Frankrijk en Dr. Hugo Moser in de VS. Dit heeft deuren geopend voor verder onderzoek en het ontwikkelen van bijvoorbeeld gentherapie. Onderzoeksactiviteiten zijn gericht op vele aspecten van adrenoleukodystrofie. Zowel klinische vragen als meer fundamentele vragen, zoals: “Hoe veroorzaken de ZLKV schade aan de hersenen en het ruggenmerg?”; “Waarom ontwikkelt de ene patiënt cerebrale ALD terwijl een andere patiënt (deze patiënt kan zelfs een broer of familielid zijn) op latere leeftijd een myelopathie ontwikkelt?”

Behandeling

Er is nog geen genezende behandeling voor adrenoleukodystrofie.

Hormoonsuppletie: De meeste mannelijke adrenoleukodystrofie patiënten ontwikkelen bijnierschorsinsufficiëntie (tekort aan het stresshormoon cortisol). Bijnierschorsinsufficiëntie is vaak de eerste manifestatie van adrenoleukodystrofie. Bijnierschorsinsufficiëntie is te behandelen met hormoonsuppletie. Als de bijnierschorsinsufficiëntie echter niet op tijd wordt ontdekt, kan dit ernstige gevolgen hebben. Het ontstaan of behandelen van bijnierschorsinsufficiëntie heeft geen invloed op de kans op het ontwikkelen van neurologische symptomen.

Dieet: Omdat ZLKV schadelijk zijn voor zenuwcellen, het myeline, de bijnieren en de testis zijn er verschillende pogingen ondernomen om de bloedconcentraties van ZLKV te verlagen door aanpassingen in het dieet. Dieetaanpassingen gebaseerd op een beperking van de inname van ZLKV hebben geen effect op de ZLKV niveaus in bloed.

Lorenzo’s olie: Verzadigde ZLKV worden voornamelijk gemaakt vanuit kortere vetzuren. In cellen van adrenoleukodystrofie patiënten die in het laboratorium worden gekweekt kunnen we de verzadigde ZLKV verlagen door aan het kweekmedium mono-onverzadigde vetzuren toe te voegen. Deze bevinding kan worden verklaard omdat de enzymen die nodig zijn voor de aanmaak van verzadigde ZLKV dezelfde zijn als de enzymen die de mono-onverzadigde vetzuren maken. Hun affiniteit voor de mono-onverzadigde vetzuren is echter hoger. Deze ontdekking vormde de basis van een dieettherapie. Orale toediening van oliezuur in triglyceridevorm (GTO) en erucazuur in triglyceridevorm (GTE) normaliseerde de bloed ZLKV niveaus binnen 1 maand bij de meeste patiënten met adrenoleukodystrofie. De combinatie van GTO en GTE in een 4: 1-verhouding werd bekend als “Lorenzo’s oil”. Dit was een eerbetoon aan Lorenzo Odone, de eerste patiënt die met het mengsel werd behandeld. Vanwege het effect van Lorenzo’s olie op de ZLKV waarden in het bloed waren de verwachtingen hoog gespannen. Verschillende onderzoeken hebben echter aangetoond dat de olie schade aan de bijnieren of het zenuwstelsel niet remt. Meer informatie is te lezen (in het Engels) op de pagina (Lorenzo’s oil).

Lovastatine: In 1998 werd aangetoond dat het cholesterolverlagende medicijn lovastatine een effect had op ZLKV. Deze bevinding kon echter niet door anderen worden gereproduceerd. Resultaten van andere onderzoekers lieten zien dat cholesterolverlagende medicijnen geen effect hadden op ZLKV niveaus in de hersenen en bijnieren van adrenoleukodystrofie muizen. In aantal gevallen resulteerde behandeling zelfs in een toename van ZLKV in deze weefsels. Om duidelijkheid te verschaffen in deze tegenstrijdige resultaten is er een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam om het effect van lovastatine als een ZLKV-verlagende therapie voor adrenoleukodystrofie te testen. De resultaten en conclusies tonen duidelijk aan dat behandeling met lovastatine inderdaad resulteert in een kleine afname van ZLKV in het bloed. Echter op cellulair niveau gebeurde er niets: de ZLKV niveaus in rode- en witte bloedcellen bleven onveranderd. Meer details (in het Engels) kunt u lezen op de pagina (Lovastatin).

Bezafibraat: Omdat ZLKV vooral door het lichaam zelf gemaakt worden zou het mogelijk moeten zijn dit proces af te remmen. In een onderzoek, waarin stoffen getest werden die mogelijk een effect op het ZLKV metabolisme kunnen hebben, werd bezafibraat gevonden als een medicijn dat ZLKV kan verlagen in cellen van adrenoleukodystrofie patiënten. Bezafibraat is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hyperlipidemie. Experimenten in fibroblasten toonden aan dat bezafibraat de ZLKV niveaus verlaagde door de activiteit van het ZLKV-specifieke elongase ELOVL1 (het enzym dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van ZLKV) direct te remmen. Om het effect van bezafibraat op ZLKV-accumulatie in bloedcellen van AMN patiënten te evalueren werd er een open-label pilotstudie uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. Helaas kon bezafibraat de ZLKV waarden in bloedcellen van ALD patiënten niet verlagen. Hoogstwaarschijnlijk was dit te wijten aan een te lage dosering. De dosering die is gebruikt in de klinische studie is de maximale toegestane dosering voor patiënten. De effectieve dosis in fibroblasten was ongeveer 20x hoger.

Beenmergtransplantatie: Een beenmerg- of hematopoëtische stamceltransplantatie kan de progressie van cerebrale ALD in jongens en adolescenten stoppen. Een belangrijke voorwaarde is dat de transplantatie in een zeer vroeg stadium van de ziekte wordt uitgevoerd. Het is nog steeds niet helemaal duidelijk waarom de stamceltransplantatie zo effectief is. De meest geaccepteerde verklaring is dat de stamceltransplantatie ervoor zorgt dat de niet goed functionerende microgliacellen (dit zijn cellen die in de hersenen een belangrijke rol spelen bij het tegengaan van ontstekingsreacties) vervangen worden door normale microgliacellen die afkomstig zijn van de stamcellen van de donor. Meer details (in het Engels) kunt u lezen op de pagina (Hematopoietic stem cell transplantation).

Gentherapie: Naar verwachting zal, in de niet al te verre toekomst, een transplantatie van in het laboratorium genetisch gecorrigeerde hematopoëtische stamcellen afkomstig van de patiënt zelf mogelijk worden. Deze methode is gebaseerd op de zeer bemoedigende resultaten van een onderzoek met 2 adrenoleukodystrofie patiënten. Meer details en informatie (in het Engels) over de studie in een grotere groep patiënten kunt u lezen op de pagina (Gene Therapy for ALD).

ALD uitgelegd in 10 minuten

Deze video (in het Engels) geeft een mooi en beeldend overzicht van adrenoleukodystrofie.

Geproduceerd door Youreka Science in samenwerking met ALD Connect, Inc.
Op de pagina (ALD Connect Educational Videos & Webinars page) vindt u meer videos en webinars (in het Engels).

Last modified | 2019-04-17