Thérapie Génique pour l’ALD

Auteurs: Virginie Bonnamain, Ph.D. et Stephan Kemp, Ph.D.

En 2009, les Drs. Nathalie Cartier et Patrick Aubourg et leurs collègues (Hôpital Saint Vincent de Paul, Paris, France) ont publié les résultats positifs d’un traitement par thérapie génique de deux garçons de 7 ans présentant des signes précoces d’une ALD cérébrale (Cartier et al. Science). Ces garçons étaient candidats à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH), mais aucun donneur compatible n’était disponible.

La thérapie génique est basée sur la correction des cellules souches de la moelle osseuse des patients:

Film expliquant les bases d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (auto-CSH)



Film réalisé par Sanofi France

Les deux patients ont été suivis pendant 24 et 30 mois, respectivement. Au cours de cette période, 15% de leurs cellules sanguines ont démontré l’expression de la protéine ALD normale, alors qu’avant le traitement, aucune protéine ALD n’était détectable dans leurs cellules sanguines. Le taux d’AGTLC a diminué de 38% dans le plasma des patients.

L’IRM cérébrale et les tests cognitifs ont montré que la progression de la maladie cérébrale s’est arrêtée après 14 à 16 mois. Les patients sont restés stables depuis. La lésion démyélinisante observée dans la voie auditive d’un patient a été réparée. L’arrêt de la démyélinisation cérébrale progressive chez ces deux enfants représente un résultat clinique comparable à celui de l’allo-CSH.

Étude Starbeam

L’étude Starbeam (ALD-102, NCT01896102) est une étude clinique de thérapie génique de phase 2/3 visant à déterminer l’innocuité et la tolérance du traitement de thérapie génique « Lenti-D », et si l’administration d’une dose unique de ce médicament peut arrêter la progression de l’ALD cérébrale. En avril 2018, un total de 31 patients avaient été inclus dans l’étude. Sur ces 31 patients, 29 ont été traités avec Lenti-D et le suivi médian pour tous les patients traités était de 34 mois (0.4 – 54 mois).

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité de l’étude Starbeam est l’absence de déficiences fonctionnelles majeures (Major Functional Disabilities – MFD) 24 mois après le traitement. Les MFD correspondent à des incapacités sévères considérées comme ayant un impact fort sur la capacité du patient à fonctionner de manière autonome: perte des capacités de communication, cécité corticale, nécessité de s’alimenter par sonde, incontinence totale, dépendance au fauteuil roulant et perte totale de la mobilité volontaire.
Le critère d’évaluation secondaire de l’efficacité de l’étude est la progression de la maladie cérébrale. Ceci est évalué par la mesure du rehaussement de contraste après injection de gadolinium à l’IRM cérébrale (qui est un indicateur de neuroinflammation) et par le score de la fonction neurologique (NFS). Le NFS est un système de notation utilisé pour mesurer la sévérité des déficits cliniques en évaluant 15 symptômes dans plusieurs domaines.
Le profil d’innocuité de Lenti-D a également été évalué (effets secondaires et analyse génomique de l’intégration du gène).

En octobre 2017, les résultats de 17 patients traités par Lenti-D et ayant terminé les 24 mois de suivi ont été publiés (Eichler et al. 2017). Au moment de l’analyse des données pour ce groupe initial de 17 patients, le suivi médian était de 29.4 mois (21.6 – 42.0 mois).

Ces premiers résultats suggèrent que la thérapie génique avec Lenti-D pour le traitement de l’ALD cérébrale est au moins aussi efficace qu’une greffe allogénique classique. L’absence de maladie du greffon contre l’hôte indique également que le traitement avec Lenti-D est probablement plus sûr.

Après avoir terminé l’étude ALD-102 (environ 2 ans), les patients ont été inclus dans une nouvelle étude (LTF-304, NCT02698579) pour 13 ans supplémentaires afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme.
Figure: Vue d’ensemble du protocole de traitement Starbeam. Image reproduite avec l’aimable autorisation de bluebird bio, et traduite en français

Le promoteur de l’étude Starbeam, bluebird bio, est une société de biotechnologies basée à Cambridge, dans le Massachusetts, aux États-Unis

Last modified | 2019-03-14