Presentaciones clínicas

Authors: Stephan Kemp, Ph.D., Hugo Moser, M.D. and Marc Engelen, M.D., Ph.D
(Traducido por Nerea Montedeoca Vázquez (Biomedicine student))

Introducción

La Adrenoleucodistrofia ligada al X (ALD) es una enfermedad que se presenta de maneras variadas y diferentes (fenotipos). Los síntomas pueden ir desde una degeneración progresiva de la medula espinal en hombres y mujeres (mielopatía) hasta una enfermedad fatal a nivel cerebral en niños y hombres (ALD cerebral). La adrenoleucodistrofia es causada por un defecto genético (mutación) en el gen ABCD1. Todos los pacientes con adrenoleucodistrofia tienen una mutación en dicho gen. Más de 800 mutaciones diferentes han sido identificadas hasta el momento – la mayoría de ellas están recogidas en esta base de datos. Desgraciadamente las mutaciones no tienen un valor predictivo respecto a la severidad de la enfermedad en cada individuo afectado. Aunque todos los niños nacidos con adrenoleucodistrofia tienen una mutación en el gen ABCD1, el curso de la enfermedad en cada paciente resulta completamente impredecible, incluso en miembros de una misma familia que compartan la misma mutación. Por el momento no se ha identificado ningún marcador capaz de predecir la evolución de la enfermedad; ni los niveles en sangre de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), ni la mutación presente en el gen, ni la historia familiar respecto a la adrenoleucodistrofia, ni la presencia o ausencia de la proteína de la adrenoleucodistrofia en cultivos de líneas celulares.

Prevalencia de la ALD

La incidencia total de la ALD es uno de cada 14.000 nacidos vivos. La ALD ha sido identificada en todos los países europeos y latinoamericanos, China, Japón, India, Israel, Arabia-Saudí y en todos los grupos étnicos, incluidos los afroamericanos, nativos americanos y los Maoris.

Mujeres con ALD

Presintomáticas:La adrenoleucodistrofia es evidenciada mediante el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios: evidencia de niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga, mutación identificada en el gen ABCD1, ser hija de un afectado con adrenoleucodistrofia, o haber tenido al menos dos niños afectados por la adrenoleucodistrofia. El número de mujeres presintomáticas con adrenoleucodistrofia disminuye según aumenta su edad. La mayoría de mujeres menores de 30 años están libres de síntomas neurológicos.

Mielopatia: Como en muchas de las enfermedades ligadas al X, originalmente se pensaba que la mayoría de las mujeres con adrenoleucodistrofia estarían libres de síntomas. Sin embargo, en un estudio reciente se mostró que más del 80% de las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollan síntomas después de los 60 años. El texto completo de este estudio puede ser visualizado y descargado (como pdf). En general la aparición de síntomas neurológicos ocurre más tarde que en los hombres adultos afectados; normalmente entre los 40 y 50 años de edad (Fig 1). La discapacidad motora y la progresión de la enfermedad son generalmente menos severas pero algunas mujeres presentan síntomas tan severos como los hombres afectados. Es importante destacar que las mujeres con adrenoleucodistrofia son a menudo mal diagnosticadas con esclerosis múltiple. Aunque hay bastantes mujeres afectadas de adrenoleucodistrofia, la mayoría no están diagnosticadas puesto que muchas de ellas se mantienen asintomáticas hasta que alcanzan la mediana edad. Además, muchas mujeres con síntomas no son diagnosticadas a no ser que tengan un familiar varón afectado y sintomático. Un estudio del Instituto Kennedy Krieger demostró que de 616 familias identificadas con adrenoleucodistrofia, en solo 16 casos el primer paciente identificado en la familia había sido una mujer. La inmensa mayoría de mujeres con adrenoleucodistrofia solo son identificadas después de que se haya diagnosticado a un varón en la familia (por medio de programas de cribado extendidos a la familia). El mejor método para determinar si una mujer tiene adrenoleucodistrofia es a través de un análisis del gen ABCD1. No obstante, con tal de que este análisis sea más fiable, la mutación en esa familia debe ser identificada en un familiar varón afectado o bien en un portador obligado. Un portador obligado sería una mujer con un padre diagnosticado con adrenoleucodistrofia o una mujer con dos hijos, los cuales presenten un diagnóstico de adrenoleucodistrofia confirmado a través de pruebas genéticas.

Recomendamos que las mujeres en riesgo de presentar el gen afectado para la adrenoleucodistrofia sean informadas sobre la disponibilidad de pruebas genéticas cuando alcancen la edad reproductiva. En ese entonces, ellas podrán tomar una decisión informada respecto a su deseo de ser estudiadas y también se les ofrecerá la posibilidad de entrar en contacto con un asesor genético.

Afectación cerebral: Es raro encontrar mujeres con adrenoleucodistrofia y afectación cerebral pero algún caso aislado ha sido descrito.

Síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal primaria: La insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison (ver más abajo) es muy rara en mujeres con adrenoleucodistrofia a cualquier edad, pues se presenta en menos del 1% de los casos.

Figura 1: Correlación entre el estatus de sintomática y la edad, en una cohorte de 46 mujeres con adrenoleucodistrofia. Las columnas verdes indican el porcentaje de mujeres distribuidas por grupos de edad en función de la aparición de síntomas relacionados con la adrenoleucodistrofia. Los círculos negros representan a cada individuo de la cohorte, clasificado como sintomático o presintomático.

Hombres con ALD

Pre-sintomáticos: Algunos pacientes, especialmente aquellos identificados por cribado familiar, pueden no presentar afectaciones neurológicas ni anomalías endocrinas. La adrenoleucodistrofia ha sido diagnosticada por uno de los siguientes criterios: demostración de niveles elevados de VLCFA o una mutación identificada en el gen ABCD1. Sin embargo, no hay evidencia de afectación suprarrenal o afectación neurológica todavía. El número de varones pre-sintomáticos disminuye con la edad. Es importante que un médico haga un seguimiento de estos pacientes con frecuencia. El seguimiento en niños y hombres pre-sintomáticos con adrenoleucodistrofia es importante por dos razones: 1) la detección precoz de la insuficiencia suprarrenal, y 2) la detección temprana de adrenoleucodistrofia cerebral por resonancia magnética del cerebro para poder proponer el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) si un donante HLA-compatible o un cordón umbilical se hayan disponibles. El riesgo de que estos pacientes desarrollen síntomas neurológicos o anomalías endocrinas es alta. Es común no presentar síntomas antes de los 3 primeros años de edad y muy raro después de los 40 años.

Insuficiencia suprarrenal: Una evaluación prospectiva de la función suprarrenal en 49 niños neurológicamente pre-sintomáticos con adrenoleucodistrofia mostró que el 80% ya tenía una alteración de la función suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal no diagnosticada es conocida por ser una causa frecuente de morbilidad y puede prevenirse con un control cuidadoso, la identificación precoz de afectación de la reserva suprarrenal, y la iniciación oportuna de la terapia de reemplazo hormonal. A menudo, esta es la primera manifestación de la adrenoleucodistrofia, con frecuencia antes de la aparición de los síntomas neurológicos. Los signos más comunes de insuficiencia suprarrenal son crónicos o de larga duración, fatiga, debilidad muscular, pérdida del apetito, pérdida de peso, dolor abdominal y vómitos inexplicables. Otros síntomas pueden incluir náuseas, diarrea, presión arterial baja (que cae aún más cuando la persona se pone de pie, causando mareo o desmayo), irritabilidad y depresión, antojo de alimentos salados, hipoglucemia, o bajo nivel de azúcar en la sangre, dolor de cabeza, o sudoración. Los individuos pueden o no presentar aumento de la pigmentación de la piel que resulta de la secreción excesiva de la hormona corticotropina (ACTH).

Adrenoleucodistrofia cerebral (infancia, pubertad y edad adulta): Los síntomas de adrenoleucodistrofia cerebral progresan, en general, rápidamente. Los síntomas específicos dependen de la edad de presentación. La adrenoleucodistrofia cerebral ocurre a menudo en la infancia temprana (adrenoleucodistrofia cerebral infantil; CCALD), pero nunca antes de la edad de 3 años. Por lo general, los niños afectados inicialmente tienen problemas de comportamiento o déficits de aprendizaje, a menudo diagnosticados como trastorno por déficit de atención o hiperactividad. Estos comportamientos pueden persistir durante meses o más, pero luego son seguidos por síntomas que sugieren una enfermedad subyacente más grave. Estos síntomas pueden incluir “distraerse” en la escuela: falta de atención, deterioro de las habilidades de escritura, y disminución del rendimiento escolar; dificultad en la comprensión del habla (aunque la percepción del sonido es normal); dificultad en la lectura, la orientación espacial y la comprensión de material escrito; torpeza; alteraciones visuales y de vez en cuando doble visión; así como un comportamiento agresivo o desinhibido. La resonancia magnética cerebral en este momento puede ser sorprendentemente anormal incluso cuando los síntomas son relativamente leves. En algunos niños, las convulsiones pueden ser la primera manifestación. La tasa de progresión es variable. Puede ser extremadamente rápida con discapacidad total de seis meses a dos años, seguida de muerte a distintas edades. La mayoría de las personas ya sufren deterioro de la función suprarrenal en el momento en que se observan los primeros trastornos neurológicos. Un paciente varón recién nacido tiene un riesgo del 35-40% de desarrollar adrenoleucodistrofia cerebral entre las edades de 3 y 18 años, pero la adrenoleucodistrofia cerebral también puede ocurrir en la edad adulta. En pacientes adultos la presentación y la progresión de la adrenoleucodistrofia cerebral es similar, con cambios en el comportamiento y/o síntomas psiquiátricos. Los adultos que desarrollan adrenoleucodistrofia cerebral a menudo ya tienen signos de adrenomieloneuropatia (AMN) e insuficiencia suprarrenal.

Mielopatía: Prácticamente todos los pacientes con adrenoleucodistrofia que llegan a la edad adulta desarrollan afectación de la médula espinal (mielopatía). Los síntomas se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia rara vez se hace durante los primeros 3-5 años de síntomas clínicos, a menos que se hayan identificado otros casos de adrenoleucodistrofia dentro de la misma familia. El cuadro típico es el de un hombre de unos veinte años o de mediana edad el cual desarrolla una rigidez progresiva y debilidad en sus piernas, deterioro de la sensación de vibración en las extremidades inferiores, alteraciones del esfínter, y disfunción sexual. Todos los síntomas son progresivos durante décadas. El pelo de los pacientes con AMN es delgado y escaso; estos pacientes a menudo muestran calvicie a los veinte años de edad. La mayoría de los hombres con esta presentación clínica presentan deterioro de la función suprarrenal en el momento en que se observan los primeros síntomas neurológicos. La combinación de mielopatía y disfunción suprarrenal se denomina adrenomieloneuropatía (AMN). Los hombres con mielopatía también pueden desarrollar adrenoleucodistrofia cerebral. El riesgo exacto se desconoce y la aparición de la adrenoleucodistrofia cerebral no se puede predecir. El riesgo de desarrollar adrenoleucodistrofia cerebral secundaria a mielopatía se estima que es de al menos un 20% a lo largo de un período de 10 años.

Last modified | 2019-03-19