Mujeres con ALD

Authors: Marc Engelen, M.D., Ph.D., Stephan Kemp, Ph.D., Björn M. van Geel, M.D., Ph.D.
(Traducido por Nerea Montedeoca Vázquez (Biomedicine student))

Introducción

Durante muchos años la adrenoleucodistrofia ha sido considerada como una enfermedad que sólo afecta a niños y hombres. Sin embargo, ha quedado claro que las mujeres portadoras de una mutación en el gen ABCD1 también desarrollan síntomas neurológicos. Sólo en muy raras ocasiones las mujeres con ALD desarrollan una función deficiente de las glándulas suprarrenales o la forma cerebral de la enfermedad. Las mujeres con adrenoleucodistrofia son, por lo tanto, un grupo inequívoco entre los pacientes con esta enfermedad. Esta página se ocupa de los síntomas que las mujeres con adrenoleucodistrofia pueden llegar a desarrollar, y sobre qué se puede hacer al respecto.

Contrariamente a los conceptos anteriores, se ha demostrado claramente que los trastornos ligados al cromosoma X no sólo afectan a los hombres, sino que, las mujeres con los genes mutados, aunque en menor medida, también pueden verse afectadas. La adrenoleucodistrofia no es una excepción. Las mujeres con adrenoleucodistrofia también se consideran como pacientes, aun así, esto es menos conocido. Con frecuencia, los síntomas se atribuyen a otras causas, y por lo tanto, el tratamiento sintomático puede retrasarse. En nuestra experiencia en los Países Bajos, las mujeres aun no diagnosticadas con adrenoleucodistrofia habían sido sometidas a procedimientos quirúrgicos (reemplazo de cadera, operaciones de la columna cervical), algunos más de una vez. Más adelante, se demostró que los síntomas de la enfermedad de la médula espinal eran debidos a la adrenoleucodistrofia. En el peor de los casos, los estados de portador de adrenoleucodistrofia que no fueron reconocidos impidieron un asesoramiento genético, un diagnóstico adecuado y el tratamiento de otros miembros de la familia.

Historia de una portadora

Cuando tenía 38 años de edad, la señora H., nacida en los Países Bajos, se trasladó a los EE.UU., junto con su familia. Se había dado cuenta de que mantener el equilibrio progresivamente se hizo más y más difícil. Además, comenzó a sentir rigidez en sus piernas. Ella tuvo problemas con la función de la vejiga durante varios años, pero asumió que dar a luz a sus dos hijos había causado esto. Uno de sus primos, que en un principio se pensaba que tenía un tumor cerebral, murió a la edad de 13 años. Otro primo, que tenía problemas progresivos al caminar, fue diagnosticado con esclerosis múltiple. Después de leer un artículo sobre la adrenoleucodistrofia en una revista popular en 1985, reconoció sus síntomas y los de sus primos, y decidió ponerse en contacto con el Dr. Hugo Moser en el Instituto Kennedy Krieger en Baltimore, MD. Se le tomó una muestra de sangre, y su análisis reveló una elevación de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs), confirmando así el diagnóstico de la adrenoleucodistrofia.

Cuando la señora H. cumplió 55 años, visitó el Centro Médico Académico de Ámsterdam, Holanda. Al parecer, algunos de sus parientes habían sido reportados en la literatura médica, pero al parecer muchos aún no se habían hecho pruebas para la adrenoleucodistrofia. Algunos optaron por no someterse a las pruebas, pero a muchos de ellos nunca se les había ofrecido el análisis bioquímico para medir los ácidos grasos de cadena muy larga. En el examen físico se detectó un incremento en el tono muscular de las piernas, además de algo de debilidad. La sensación era anormal, el tacto ligero, la vibración y el sentido de la posición estaban deteriorados en piernas y pies. Los reflejos de los tendones fueron enérgicos en las piernas y las respuestas plantares resultaron extensoras.

El estudio de imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro y la médula espinal eran normales. Asesoramiento genético y análisis de sangre fueron ofrecidos a los familiares.

Retrospectivamente, la adrenoleucodistrofia cerebral infantil y la variante de la adrenoleucodistrofia con afectación de la médula espinal (mielopatía) fueron diagnosticadas en sus primos. Ella fue derivada a un médico de rehabilitación y a un fisioterapeuta.

Junto con su marido, el director de la organización holandesa de pacientes, ella apoyó a las familias y los pacientes recientemente diagnosticados durante muchos años, hasta que falleció de forma inesperada y repentina, debido a una enfermedad no relacionada con la adrenoleucodistrofia.

Los síntomas de las mujeres con adrenoleucodistrofia

Desde la década de 1980, se conoce que las mujeres con adrenoleucodistrofia pueden desarrollar síntomas. En un estudio realizado en el AMC en los Países Bajos, se demostró que con el aumento de la edad, la frecuencia de las mujeres con adrenoleucodistrofia que son sintomáticas aumenta (Figura 1). Más del 80% de las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollará signos de disfunción neurológica hacia la edad de 60 años.

Figura 1: Correlación entre el estado sintomático y la edad en una cohorte de 46 mujeres con adrenoleucodistrofia. Las barras verdes indican el porcentaje de mujeres en cada grupo de edad que han desarrollado síntomas clínicos relacionados con la adrenoleucodistrofia. Los puntos negros muestran cada individuo de la cohorte, clasificado como sintomático o presintomático.

Es muy importante señalar que los síntomas en la infancia son extremadamente raros. Además, la enfermedad del cerebro en las mujeres mayores con afectación de la médula espinal es muy poco común. Los síntomas en las mujeres afectadas son principalmente debidos a anormalidades en la médula espinal y los nervios de las piernas, de la misma forma que en varones afectados con la forma de la médula espinal (mielopatía). Durante décadas, debilidad y espasticidad de las piernas, sensación anormal de las extremidades inferiores, y deterioro del control sobre la vejiga y el intestino pueden ir apareciendo. A diferencia de los hombres afectados, es muy poco probable que las mujeres desarrollen insuficiencia suprarrenal, aunque se ha descrito en el 1% en un grupo grande. Ninguna de las portadoras holandesas estudiadas presentó signos de disfunción adrenal.

No está claro lo que impide a las mujeres con adrenoleucodistrofia el desarrollo de la forma cerebral de la enfermedad. El gen de la adrenoleucodistrofia se encuentra en el cromosoma X (véase la página Datos sobre la ALD para más información). Normalmente, uno de los dos cromosomas X que cada mujer tiene en las células de sus tejidos se inactiva al azar. Se plantea la hipótesis, parcialmente apoyada por estudios de laboratorio, que en las mujeres que desarrollan la forma cerebral de la adrenoleucodistrofia los cromosomas X no se inactivan al azar, pero que por alguna razón el cromosoma X normal, el cuál no presenta la mutación en el gen ABCD1, es inactivado en todas las células. Esto da lugar a una situación similar a la de los niños con adrenoleucodistrofia cerebral.

Por qué se deben identificar las mujeres con adrenoleucodistrofia

Muchas mujeres con adrenoleucodistrofia con síntomas leves permanecen durante años sin ser identificadas. Esto puede dar lugar al retraso de un tratamiento específico para la espasticidad, el dolor en la parte baja de la espalda o en las articulaciones, y disfunción de la vejiga y el intestino. Una vez diagnosticadas, estos síntomas pueden ser tratados con mayor facilidad. Lo más importante es que una vez que una mujer es diagnosticada como heterocigota para una mutación de la adrenoleucodistrofia, sus hijos y parientes pueden ser examinados, con el fin de diagnosticar a niños y hombres con insuficiencia suprarrenal. Además, las pruebas prenatales (uso de líquido amniótico o biopsia de vellosidades coriónicas) permite la identificación temprana de un feto afectado. Los niños y hombres que se ven afectados y que tienen una disfunción todavía no reconocida de las glándulas suprarrenales pueden ser identificados. Si se deja sin tratamiento, la disfunción suprarrenal puede dar lugar a complicaciones graves e incluso la muerte. Los niños afectados por la enfermedad pueden ser monitoreados estrechamente; cuando desarrollan afectación cerebral, pueden someterse a un trasplante de médula ósea o de células madre. Esto ha demostrado ser beneficioso en los niños con afectación cerebral leve. A las hijas de las mujeres con adrenoleucodistrofia que desean tener hijos también se les puede ofrecer la posibilidad de realizarles las pruebas de ADN y el análisis de VLCFA.

Estableciendo el diagnóstico

La adrenoleucodistrofia solía ser diagnosticada mediante el análisis de VLCFA en muestras de sangre o células de la piel cultivadas (fibroblastos). En niños y hombres, un nivel anormalmente elevado de VLCFAs en el plasma sanguíneo o fibroblastos cultivados confirma el diagnóstico de ALD. Sin embargo, en al menos del 10 al 15% de las mujeres con adrenoleucodistrofia, los niveles de VLCFA están dentro de límites normales. Aparentemente, sus cromosomas X no afectados tienen suficiente actividad residual y son capaces de enmascarar la deficiencia bioquímica. Por lo tanto, es imposible excluir que una mujer en una familia afectada no tenga adrenoleucodistrofia al encontrar concentraciones normales de VLCFA en la sangre o células cultivadas! Por otra parte, una vez que se encuentran niveles elevados de VLCFA, se confirma el diagnóstico.

En la actualidad, el diagnóstico de ADN (análisis de mutaciones) es la prueba “golden standard” para la identificación de las mujeres que padecen de adrenoleucodistrofia o de las cuáles se sospecha que padecen esta enfermedad. Esto nunca debe ser omitido en las mujeres de aquellas familias afectadas en las que el análisis de VLCFA está dentro de los límites normales. Hasta el momento, se han identificado más de 800 mutaciones diferentes en el gen ABCD1. El análisis de ADN puede realizarse en sangre u otras muestras de tejido, incluyendo biopsias de vellosidades coriónicas y células del líquido amniótico, o las células cultivadas previamente.

Estrategia diagnóstica

Cuando la adrenoleucodistrofia se diagnostica en una familia, no se puede enfatizar lo suficiente en lo importante que es examinar al resto de la familia de forma exhaustiva. Esto puede prevenir nuevos casos innecesarios y ayuda a identificar a aquellos parientes con insuficiencia suprarrenal y a aquellos que pueden beneficiarse del trasplante de médula ósea o de células madre. Para hacer la identificación de los familiares afectados más fácil y fiable, no sólo el análisis de VLCFA y el análisis de ADN deberían llevarse a cabo una vez que la adrenoleucodistrofia se diagnostica en una familia. Una vez que se ha encontrado la mutación, el análisis mutacional en los familiares es mucho más fácil, ya que la prueba se puede centrar en esa anormalidad en específico. El análisis de ADN debe realizarse en centros especializados.

La disfunción hormonal

Aunque la disfunción endocrina se ha descrito en las mujeres con adrenoleucodistrofia, es muy poco común. Aproximadamente el 1% tiene algunos signos de deterioro de la función de las glándulas suprarrenales. La función anormal de la glándula tiroides ha sido descrita, pero se encuentra con frecuencia en la población en general, por lo que es difícil decir si existe alguna relación con la adrenoleucodistrofia. En general, las pruebas endocrinas sólo deberían llevarse a cabo cuando se sospeche de insuficiencia endocrina.

Neuroimagen y de electrofisiología

Sólo en raras ocasiones se han reportado graves anomalías de la materia blanca en las mujeres con adrenoleucodistrofia. Si se sospecha de afectación cerebral se puede confirmar con IRM. Exámenes electrofisiológicos, tales como el electroencefalograma (EEG) o pruebas de potenciales evocados, pueden ser anormales en estos casos también. Cuando los nervios periféricos están involucrados, los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía (EMG) pueden ser anormales también.

Para fines de investigación estas pruebas son interesantes, pero no es esencial para llevarlas a cabo a menos que existan anomalías claras en el examen físico que requieran más investigación.

El tratamiento y la gestión

El tratamiento curativo
En las últimas décadas muchas terapias han sido probadas en la adrenoleucodistrofia. El tratamiento con aceite de Lorenzo, interferón ß, inmunoglobulinas intravenosas, inmunosupresión con fármacos citostáticos y el recambio plasmático hasta ahora no han sido capaces de detener o retrasar la progresión de la enfermedad una vez que los síntomas neurológicos se hallan presentes. Hasta ahora, el trasplante de médula ósea o células madre en los niños con afectación cerebral leve es el único tratamiento que ha demostrado ser beneficioso.

En los hombres y mujeres con síntomas relacionados con la mielopatía, sin embargo, el trasplante de médula ósea o de células madre no debe realizarse, ya que este tratamiento agresivo se dirige contra la inflamación cerebral. Esto no es efectivo frente a la pérdida lentamente progresiva de la función de las células nerviosas en la médula espinal (mielopatía) y los nervios periféricos, que se produce en las mujeres con adrenoleucodistrofia.

El tratamiento sintomático
La espasticidad se puede tratar mediante fármacos que reducen el tono muscular o, a veces con inyecciones de toxina botulínica en los músculos afectados.

Muchas mujeres con adrenoleucodistrofia experimentan dolor en la parte baja de la espalda o dolor en los tobillos, rodillas y caderas, causado por el aumento del tono muscular en las piernas y la consiguiente dificultad para caminar. Los analgésicos no opioides, tales como el acetaminofeno y los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco) pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor.

Existen medicamentos disponibles para reducir los problemas de la incontinencia urgente, pero esto a menudo no será eficaz si los síntomas son graves. Dispositivos para el tratamiento de la incontinencia son a menudo necesarios.

Un enfoque multidisciplinar
Las mujeres con adrenoleucodistrofia con síntomas neurológicos pueden beneficiarse de un enfoque multidisciplinar. El neurólogo puede tratar algunos de los síntomas, pero derivarlas a un médico de rehabilitación o a un urólogo es a menudo necesario. Si es necesario, un psicólogo puede ser consultado para ayudar a lidiar con esto. Por último, pero no menos importante, el genetista clínico es esencial, dado que el modo de herencia de la adrenoleucodistrofia, la disponibilidad de pruebas prenatales, y la necesidad de la detección en la familia deben ser propuestas.

Observaciones finales

Muchas, si no la mayoría de las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollarán síntomas neurológicos causados por daños a la médula espinal y los nervios periféricos. Es importante reconocer estos síntomas para el tratamiento sintomático efectivo. Debe tenerse en cuenta que, en la actualidad, existen herramientas muy potentes y fiables de diagnóstico para demostrar o excluir del estado de portador de la adrenoleucodistrofia en mujeres. La prueba de oro para el diagnóstico en las mujeres es el análisis de ADN, ya que el análisis de VLCFA puede ser normal en el 10 al 15% de las mujeres con adrenoleucodistrofia. Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad, la familia debería ser examinada y los familiares varones afectados deberían ser identificados. Estas pruebas y el cribado familiar deben realizarse en centros especializados.

Adaptado y traducido con permiso de: van Geel BM. Draagsterschap van X-gebonden adrenoleukodystrofie (El estado de portador para la adrenoleucodistrofia ligada al X). Ned Tijdschr Geneeskd (2000) 144:1764-1768. Actualizado y combinado con nuevos datos de: Engelen et al., X-linked adrenoleukodystrophy in women: A cross-sectional cohort study. Brain. (2014) 137(Pt 3):693-706 (artículo gratuito).

Last modified | 2019-07-24