Diagnóstico de ALD

Authors: Hugo W Moser, M.D., Ann B Moser, B.A., Steven J Steinberg, Ph.D. and Stephan Kemp Ph.D.
(Traducido por Nerea Montedeoca Vázquez (Biomedicine student))

Diagnóstico clínico

El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia se debe considerar en cuatro situaciones clínicas distintas:

• Niños con síntomas de trastorno por déficit de atención, que además muestran signos de demencia, trastorno progresivo de la conducta, pérdida de la visión, dificultad para comprender el lenguaje hablado, deterioro de la escritura, falta de coordinación, u otros trastornos neurológicos.

• Jóvenes o varones de mediana edad con trastornos motores progresivos, rigidez en las piernas o debilidad, anomalías en el control de los esfínteres y disfunción sexual, con o sin insuficiencia suprarrenal o déficits cognitivos o de comportamiento.

• Todos los varones con insuficiencia adrenocortical (suprarrenal) primaria, con o sin evidencias de anomalías neurológicas.

• Mujeres de mediana edad o mayores con paraparesia progresiva, anomalías en el control de los esfínteres y trastornos sensoriales que afecten principalmente a las piernas. Puede ser difícil establecer el diagnóstico de adrenoleucodistrofia en una mujer con una historia familiar negativa. El diagnóstico se basa en las características clínicas, frecuentemente paraparesia espástica progresiva, y un panel de pruebas de laboratorio.

Neuroimagen

La resonancia magnética cerebral (RM) es siempre anormal en varones neurológicamente sintomáticos y, a menudo proporciona la primera ventaja de diagnóstico. En aproximadamente el 85% de los individuos afectados, la RM muestra un patrón característico de la señal simétrica potenciada en T2 en la región parieto-occipital con un incremento del contraste en el margen externo.

Ácidos grasos de cadena muy larga

Hombres: La prueba de laboratorio más importante es la medición de la concentración de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en plasma. Los niveles de VLCFA se encuentran elevados en más del 99,9% de los hombres con adrenoleucodistrofia de todas las edades, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas clínicos. Los tres parámetros analizados son: la concentración de C26:0, la relación de C24:0/C22:0, y la relación de C26:0/C22:0. La Tabla 1 muestra los resultados medios para los controles normales, varones afectados y mujeres [Valianpour et al., 2003].
El Análisis de VLCFA es extremadamente especializado y, por lo tanto, se lleva a cabo sólo en unos pocos laboratorios en todo el mundo.

Importante comentario de la Dra. Ann Moser: El aceite de Lorenzo, una mezcla de ácidos oleico y erúcico, todavía se utiliza en algunos países para normalizar los niveles de VLCFA. El laboratorio de enfermedades peroxisomales en el instituto Kennedy Krieger en Baltimore estudia de manera rutinaria el ácido erúcico (C22:1) cuando se miden los niveles de VLCFA en plasma. Algunos aceites utilizados en la cocina, como el aceite de semilla de mostaza, tienen, de manera natural, niveles elevados de ácido erúcico y, por lo tanto, este hecho puede dar lugar a una elevación similar a la observada durante el tratamiento con aceite de Lorenzo.

Mujeres con ALD: El aumento de la concentración de VLCFA en plasma y/o cultivos de fibroblastos de la piel está presente en aproximadamente el 85% de las mujeres con ALD. Entre el 15-20% de las mujeres identificadas con adrenoleucodistrofia tienen una concentración plasmática normal de VLCFA. Los resultados medios de los niveles plasmáticos de VLCFA obtenidos de mujeres con adrenoleucodistrofia se muestran en la Tabla 1. La función discriminante empleada en el estudio de (Moser AB et al. 1999) no es capaz de distinguir a todas las mujeres con adrenoleucodistrofia del rango normal de los controles (véase la Figura). Las mujeres deben ser sometidas a pruebas genéticas cuando se sospecha de adrenoleucodistrofia y las concentraciones de VLCFA son normales.

Análisis de mutaciones

El gen ABCD1 es el único gen asociado con la adrenoleucodistrofia. Más de 800 mutaciones diferentes se han identificado en ABCD1 [The ALD Mutation Database]. Muchas familias con adrenoleucodistrofia tienen una mutación única. Todas las mutaciones patogénicas identificadas en el gen ABCD1 se encuentran catalogadas en este sitio web.

Boehm y sus colegas han desarrollado y validado una prueba diagnóstica robusta de ADN para la adrenoleucodistrofia mediante el uso de la amplificación genómica no anidada del gen de la adrenoleucodistrofia, seguida de la secuenciación y análisis con cebadores (primers) fluorescentes. Este método cubre, en 10 amplicones independientes, todos los exones codificantes y las uniones intrón-exón que los flanquean [Boehm et al., 1999]. Este protocolo proporciona un medio altamente eficaz para determinar el estado de heterocigosidad en las mujeres con riesgo de transmitir la adrenoleucodistrofia y es aplicable a un laboratorio de diagnóstico clínico. Este método se ha convertido en el análisis diagnóstico (basado en la secuenciación) de elección para muchos laboratorios en todo el mundo.

Asesoramiento Genético

La adrenoleucodistrofia se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X. El gen ABCD1 es el único gen asociado con la adrenoleucodistrofia.
Los padres de un paciente de sexo masculino o femenino: Alrededor del 93% de los casos índice han heredado este defecto genético de uno de los padres; por lo que es probable que otros miembros de la familia, como por ejemplo hermanos y primos biológicos, también se encuentren afectados. Sin embargo, en aproximadamente el 7% de los casos, las personas con adrenoleucodistrofia sufrieron una mutación espontanea, también denominada “de novo”. En estos casos, no habrá otros miembros de la familia con el gen mutado. Es conveniente analizar los niveles plasmáticos de VLCFA en las madres de los hombres y mujeres afectadas y en los padres de las mujeres afectadas (Figura inferior). Cuando la mutación causante de la enfermedad haya sido identificada en un miembro afectado de la familia, el análisis de mutación del gen ABCD1 se puede utilizar para evaluar a los padres y para el cribado extendido a toda la familia.

Hermanos de un paciente índice (probando): El riesgo para los hermanos depende del estatus genético de los padres, que puede ser determinado mediante el análisis genealógico, la medición de los niveles de VLCFA, y pruebas de genética molecular. Si la madre de la persona afectada es portadora, la posibilidad de transmitir la mutación causante de la enfermedad en cada embarazo es del 50%. Los hermanos y hermanas que hereden la mutación se encontraran afectados. Si el padre de la persona afectada presenta una mutación causante de la enfermedad en el gen ABCD1, todas sus hijas se encontraran afectadas y ninguno de los hijos varones se verá afectado. Si ninguno de los padres es portador, el riesgo para los hermanos de un individuo afectado es bajo.

Descendencia de un individuo afectado: Los varones que se encuentren afectados trasmitirán la mutación en ABCD1 a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos.
Las mujeres afectadas tienen un 50% de probabilidades de transmitir la mutación en ABCD1 en cada embarazo. Los hijos varones que hereden la mutación se encontraran afectados; las hijas que hereden la mutación serán portadoras y muy probablemente desarrollaran síntomas en la edad adulta.

Figura 2: (Izquierda) Si una mujer es portadora del gen defectuoso para la adrenoleucodistrofia, tendrá las siguientes probabilidades con cada recién nacido: cuando el neonato es una niña, existe una probabilidad del 50% de que la hija reciba el gen afectado en la adrenoleucodistrofia y un 50% de probabilidades de que la hija no se vea afectada. En caso de que el hijo sea un niño, hay un 50% de probabilidades de que el hijo tenga adrenoleucodistrofia y un 50% de probabilidades de que no se vea afectado. (Derecha) Para un trastorno ligado al cromosoma X, tal como la adrenoleucodistrofia, si un hombre afectado tiene hijos, entonces ninguno de sus hijos varones se verán afectados por la enfermedad (el padre siempre pasa su cromosoma Y a sus hijos). Sin embargo, todas sus hijas heredaran el gen defectuoso de la adrenoleucodistrofia (el padre siempre pasa su único cromosoma X (afectado) a sus hijas).

Identificación de los individuos heterocigotos

La realización de las pruebas para identificar portadores en familiares de mujeres en riesgo consta de dos pasos. La determinación de la concentración plasmática de VLCFA se realiza primero; si esta resulta ser anormal, la mujer se encontrará afectada. Debido a que alrededor del 15% de las mujeres con adrenoleucodistrofia tiene una concentración plasmática normal de VLCFA, se deberían utilizar pruebas de genética molecular para evaluar a aquellas mujeres con una concentración normal. Esto es más fácil si la mutación en ABCD1 causante de la enfermedad ya se ha identificado en la familia.

Análisis extendido a la familia

Dependiendo de su sexo, relación familiar, y del estado de portador de los padres del individuo estudiado, las tías y los tíos del individuo afectado y los hijos de estos pueden correr el riesgo de ser portadoras o encontrarse afectados.

La evaluación de los familiares en riesgo es importante para la gestión y el asesoramiento genético, pero se implementa a menudo de manera insuficiente. Hay varios factores que pueden contribuir a una evaluación insuficiente:

• El establecimiento del diagnóstico en un individuo afectado con discapacidad grave puede ser devastador para una familia. Las preocupaciones inmediatas pueden opacar la evaluación oportuna de los miembros de la familia.
• Las pruebas genéticas moleculares se encuentran disponibles para su aplicación en el ámbito clínico desde hace relativamente poco tiempo; pero su disponibilidad puede no ser conocida todavía de forma generalizada.
• Las compañías de seguros podrían no cubrir el coste de las pruebas a aquellos miembros de la familia en situación de riesgo.
• Algunos miembros de la familia en riesgo podrían optar por no ser evaluados, debido al miedo de que un resultado positivo pusiera en peligro su capacidad de obtener o mantener la cobertura del seguro médico.
• Los individuos podrían tener un conocimiento incompleto sobre los miembros de la familia en situación de riesgo y podrían no querer informarles sobre este riesgo.

Análisis prenatal

El diagnóstico prenatal para detectar un posible feto varón afectado puede ser ofrecido a las mujeres cuyo estado de portadora haya sido claramente confirmado por el análisis genético del gen ABCD1. En algunos países, la determinación prenatal no invasiva del sexo del feto utilizando el ADN fetal libre presente en la sangre materna, se puede llevar a cabo a las 7 semanas de embarazo. Esta prueba se basa en la detección de secuencias del cromosoma Y mediante técnicas de PCR. Si el feto es un varón, el análisis mutacional de ABCD1 se puede realizar en una muestra fresca de vellosidades coriónicas (Corionic villus sample, CVS) a las 11-13 semanas de embarazo. Alternativamente, la determinación del sexo fetal se puede realizar por técnicas de citogenética convencional en una muestra de CVS a las 11-13 semanas de embarazo y después de eso, si el feto resultara ser un varón, se podría realizar un análisis mutacional para ABCD1. El análisis de mutaciones tarda unos pocos días. El diagnóstico prenatal también se puede realizar en células del líquido amniótico a las 15-18 semanas de gestación. Este enfoque, sin embargo, requiere al menos de unas 2-3 semanas adicionales de cultivo de células del líquido amniótico con el fin de generar material celular suficiente para el análisis molecular. En caso de que la mutación en ABCD1 aún no haya sido identificada en la familia, pero el estado de portador de la mujer se haya establecido de manera clara bioquímicamente mediante la demostración del aumento de los niveles de VLCFA plasmáticos, el diagnóstico prenatal de un feto varón tendrá que ser realizado a través de la medición de los niveles de VLCFA en las células cultivadas de CVS o en células del líquido amniótico. El diagnóstico genético preimplantacional también se puede ofrecer en algunos países para casos concretos. Por lo general, esto se lleva a cabo cuando una mujer ha tenido al menos dos diagnósticos prenatales que han acabo desembocando en la interrupción del embarazo debido a que el feto era un varón con adrenoleucodistrofia. Un número significativo de mujeres con adrenoleucodistrofia desarrolla una mielopatía en la edad adulta. El diagnóstico prenatal de un feto femenino para establecer si este presenta adrenoleucodistrofia podría  ser ofrecido de manera individual. Esta situación se produce con mayor frecuencia cuando el padre o la madre embarazada tiene síntomas clínicos graves.

Cribado neonatal

El diagnóstico temprano de la adrenoleucodistrofia es clave para salvar vidas, debido a que el cribado neonatal permite monitorizar de manera prospectiva la función suprarrenal y la aparición de la adrenoleucodistrofia cerebral. Una prueba para el cribado neonatal ya ha sido desarrollada. Esta, es capaz de detectar niveles elevados de VLCFA (como C26:0-lisoPC) en gotas de sangre. El 30 de diciembre de 2013, el Estado de Nueva York comenzó a realizar el cribado neonatal para la adrenoleucodistrofia. En febrero de 2016, la adrenoleucodistrofia fue añadida al Panel de detección uniforme federal recomendado (RUSP) en Estados Unidos.  Desde entonces, otros estados y países han iniciado programas de cribado neonatal o han empezado procesos destinados a añadir la adrenoleucodistrofia a sus propios programas de cribado. Información detallada y actualizada sobre el programa de cribado neonatal de la adrenoleucodistrofia puede ser consultada en la página “Cribado neonatal”.

Last modified | 2019-03-09