Datos sobre la ALD

Authors: Marc Engelen, M.D., Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, The Stop ALD Foundation) & Stephan Kemp, Ph.D.
(Traducido por Nerea Montedeoca Vázquez (Biomedicine student))

Definición

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es un grave trastorno genético y progresivo que afecta a las glándulas suprarrenales, la médula espinal y la sustancia blanca (mielina) del sistema nervioso. Se describió por primera vez en 1923 y ha sido conocida como la enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanofílica. En 1970, se introdujo el nombre adrenoleucodistrofia, con el objetivo de describir de forma más fidedigna las manifestaciones de la enfermedad. ‘Adreno’ se refiere a las glándulas suprarrenales; ‘Leuco’ se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y ‘distrofia’ significa crecimiento o desarrollo anormal. Esta enfermedad no presenta ninguna relación con “la adrenoleucodistrofia neonatal”, que pertenece a las enfermedades de la biogénesis peroxisomal del espectro Zellweger.

Bioquímica

La adrenoleucodistrofia es una enfermedad hereditaria de almacenamiento metabólico  en la cuál un defecto en una enzima específica resulta en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (Very long chain fatty acids, VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. Estos VLCFA son perjudiciales para algunas células y órganos. Por razones que aún no han sido resueltas, el cerebro, la médula espinal, los testículos y las glándulas suprarrenales se ven afectados principalmente. En el sistema nervioso central la acumulación de VLCFA finalmente destruye la vaina de mielina que rodea los nervios causando problemas neurológicos. Los VLCFA son tóxicos para las células de la glándula suprarrenal y su mal funcionamiento causa la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal).

VLCFA homeostasis in an ALD cell. A defect in ALDP blocks peroxisomal VLCFA degradation and results in a storage of VLCFAFigura 1: los VLCFA que se acumulan en la adrenoleucodistrofia son el resultado, mayoritariamente, de la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Para mantener el equilibrio justo en la homeostasis de los VLCFA, su exceso ha de ser degradado. Los VLCFA sólo pueden ser degradados en los peroxisomas. Todas las células del cuerpo, a excepción de los glóbulos rojos, tienen peroxisomas. La Adrenoleucodistrofia es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que produce la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP). La ALDP actúa como un transportador de VLCFA desde el citosol hasta el interior del peroxisoma. Una deficiencia de ALDP bloquea este transporte, lo que resulta en la degradación alterada de estos ácidos grasos y en una posterior acumulación de estos en células, tejidos y órganos. Las enzimas necesarias para la degradación de los VLCFA están presentes dentro de los peroxisomas, pero estos no pueden llegar hasta estas enzimas.

Epidemiologia

La adrenoleucodistrofia se produce en todo el mundo y no se limita a determinados grupos étnicos. La incidencia global de adrenoleucodistrofia es aproximadamente de 1 de cada 15.000 recién nacidos.

Genética

La adrenoleucodistrofia es una enfermedad ligada al cromosoma X, lo que significa que el gen de la adrenoleucodistrofia (ABCD1) se encuentra en el cromosoma X. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma (XY; Figura 2). Cuando el padre es portador del gen de la adrenoleucodistrofia afectado, no hay ningún otro cromosoma X que le otorgue protección; por lo tanto, experimentará síntomas de la adrenoleucodistrofia. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX; Figura 2). Las mujeres que presentan el gen defectuoso solían ser denominadas portadoras. En el pasado se creía que sólo un pequeño porcentaje de estas mujeres desarrollaria síntomas clínicos. Ahora está claro que eso no es verdad véase más abajo y la página de presentación clínica (Females with ALD). Los síntomas clínicos en las mujeres son algo más suaves que en hombres. Sin embargo, el 80% de las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollan síntomas clínicos. En consecuencia, las mujeres portadoras deben ser consideradas como pacientes de adrenoleucodistrofia (mujeres con adrenoleucodistrofia). La explicación más probable para que las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollen una forma más leve de la enfermedad es la presencia de una copia normal del gen ABCD1 en su otro cromosoma X. En las mujeres, en cada celda de uno de los cromosomas X se inactiva. Este es un proceso aleatorio a través de todas las células del cuerpo. Se cree que la presencia en los tejidos y órganos de las células que expresan la copia sana del gen ABCD1 protege a las mujeres con adrenoleucodistrofia de desarrollar la variante cerebral (adrenoleucodistrofia cerebral).

Possible outcomes with each newborn are different when either the mother or the father carries the deficient geneFigura 2: (Izquierda) Si una mujer es portadora del gen defectuoso para la adrenoleucodistrofia tiene los siguientes posibles resultados después de cada embarazo: cuando el recién nacido es una niña, existe una probabilidad del 50% de que la hija reciba el gen defectuoso para la adrenoleucodistrofia y un 50% de probabilidad de que la hija no se vea afectada.En caso de que el bebé sea un niño, hay un 50% de probabilidad de que el hijo tenga adrenoleucodistrofia y un 50% de probabilidad de no verse afectado. (Derecha) Para una enfermedad ligada al cromosoma X, como la adrenoleucodistrofia, si un hombre afectado tiene hijos, entonces ninguno de sus hijos varones se verá afectado por la enfermedad (el padre siempre transmite su cromosoma Y a sus hijos). No obstante, todas sus hijas heredaran el gen defectuoso para la adrenoleucodistrofia (el padre siempre pasa su único cromosoma X (afectado) a sus hijas).

Desarrollo Clínico

Los pacientes con adrenoleucodistrofia son pre-sintomáticos en el momento del nacimiento. En varones, la primera manifestación de adrenoleucodistrofia es normalmente la insuficiencia suprarrenal, que puede aparecer en bebés de pocos meses. En la edad adulta, los hombres desarrollan mielopatía (enfermedad de la médula espinal). Los varones con adrenoleucodistrofia pueden desarrollar una desmielinización cerebral progresiva (adrenoleucodistrofia cerebral), tanto en la infancia como en la edad adulta. La adrenoleucodistrofia cerebral puede tratarse de la primera manifestación de adrenoleucodistrofia o aparecer en pacientes con insuficiencia suprarrenal i/o mielopatía de base (Figura 3). Las mujeres con adrenoleucodistrofia también se encuentran afectadas y no son meras portadoras del gen afectado para la adrenoleucodistrofia, puesto que más de el 80% de estas mujeres desarrollan signos y síntomas asociados a mielopatía sobre la edad de 60 años. Las mujeres con adrenoleucodistrofia raramente desarrollan insuficiencia suprarrenal o desmielinización cerebral.

The clinical spectrum of ALD in menFigura 3: El espectro clínico de la adrenoleucodistrofia en hombres. Los pacientes con adrenoleucodistrofia no presentan ningún síntoma en el nacimiento. Las barras de colores muestran los rangos de edad en la aparición de la insuficiencia suprarrenal (barra azul), mielopatía (barra malva) y adrenoleucodistrofia cerebral (barra verde). La aparición de insuficiencia suprarrenal puede llegar a darse en edades tan tempranas como los 5 meses de edad. En la edad adulta, los hombres desarrollan una mielopatía progresiva crónica invariablemente. La adrenoleucodistrofia cerebral puede aparecer a cualquier edad. El paciente más joven fue diagnosticado a los 3 años de edad. El defecto primario en el gen de la adrenoleucodistrofia y el almacenamiento de VLCFA en los tejidos da lugar a la insuficiencia suprarrenal y la mielopatía (referidas en conjunto como adrenomieloneuropatía). El inicio de la adrenoleucodistrofia cerebral es más probablemente definida por la interacción del defecto primario en el gen de la adrenoleucodistrofia y una combinación de desencadenantes ambientales y/o factores genéticos (hasta el momento desconocidos). Es importante reconocer que los pacientes con insuficiencia suprarrenal y/o mielopatía permanecen en riesgo de desarrollar adrenoleucodistrofia cerebral.

La insuficiencia suprarrenal (o incluso una  crisis Addisoniana que suponga un riesgo vital) puede ser el síntoma de presentación de la adrenoleucodistrofia en niños y hombres, años o incluso décadas antes a la aparición de los síntomas neurológicos. Un estudio sobre los niños neurológicamente pre-sintomáticos con adrenoleucodistrofia mostró que el 80% de estos niños ya tenían una alteración de la función suprarrenal en el momento del diagnóstico de la adrenoleucodistrofia. Los signos más comunes de la insuficiencia suprarrenal son crónicos o de larga duración, incluyen fatiga, debilidad muscular, pérdida del apetito, pérdida de peso, dolor abdominal y vómito inexplicable. Otros síntomas pueden incluir náuseas, diarrea, baja presión sanguínea (que se ve incluso más reducida cuando la persona se pone en pie, causando mareo o desmayo), irritabilidad y depresión, antojo de comidas con elevado contenido en sal, niveles bajos de azúcar en sangre, dolor de cabeza, o sudoración. Los individuos afectados pueden tener o no un nivel elevado de pigmentación de piel como resultado de la secreción excesiva de la hormona adrenocorticotropa (ACTH).

Mielopatía: Prácticamente todos los pacientes varones con adrenoleucodistrofia que alcanzan la edad adulta desarrollan una mielopatía, generalmente entre los 20-40 años de edad. Los síntomas se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. Inicialmente, la discapacidad neurológica progresa lentamente. El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia se realiza raramente durante los primeros 3-5 años de síntomas clínicos, a no ser que otros casos de adrenoleucodistrofia hayan sido localizados con anterioridad en la misma familia. Los pacientes desarrollan una lenta y progresiva disfunción motora debido a la rigidez y debilidad de las piernas. Los individuos también pueden desarrollar disfunción urinaria con micción urgente, que puede progresar hasta incontinencia. Todos los síntomas son progresivos durante años o décadas. La mayoría de pacientes necesitan asistencia para caminar hacia la quinta o sexta década de su vida.

Adrenomieloneuropatía (AMN): La palabra adrenomieloneuropatía se refiere a los pacientes varones tanto con la función suprarrenal alterada como con mielopatía.

Adrenoleucodistrofia cerebral: Los niños y hombres con adrenoleucodistrofia se encuentran en riesgo de de desarrollar lesiones desmielinizantes en la sustancia blanca cerebral (adrenoleucodistrofia cerebral). La aparición de adrenoleucodistrofia cerebral nunca ha sido diagnosticada antes de los 3 años de edad. En el pasado, la adrenoleucodistrofia cerebral se consideraba poco frecuente en la adolescencia (4-7%) y la edad adulta (2-5%). Sin embargo, ahora que realizamos el seguimiento de un gran grupo de varones con adrenoleucodistrofia con escáneres de RM anuales, parece ser que estos porcentages son en realidad más elevados. Actualmente, no podemos predecir si o cuando un paciente desarrollará adrenoleucodistrofia cerebral. Un posible desencadenante ambiental seria el padecer un traumatismo craneal, pero es probable que se requieran otros factores genéticos y ambientales aún desconocidos para el desarrollo de la adrenoleucodistrofia cerebral.Los síntomas de  la adrenoleucodistrofia cerebral son, en general, rápidamente progresivos. Un paciente varón recién nacido tiene un riesgo del 35-40% de desarrollar adrenoleucodistrofia cerebral  entre las edades de 3 y 18 años. Por lo general, los niños afectados (en edad de asistir a la escuela primaria) inicialmente tienen problemas de comportamiento o déficits de aprendizaje, que se manifiestan como un declive en el rendimiento escolar. Estos primeros síntomas clínicos, son frecuentemente diagnosticados como trastorno por déficit de atención o hiperactividad, lo que puede retrasar el diagnóstico de la adrenoleucodistrofia. En pacientes adultos, los primeros síntomas son frecuentemente psiquiátricos también y pueden asemejarse a depresión o psicosis. En estos pacientes, el diagnóstico de la adrenoleucodistrofia es demorado frecuentemente; especialmente cuando la adrenoleucodistrofia no se encuentra presente en la historia familiar y cuando los síntomas clínicos de insuficiencia adrenal se hallan ausentes. A medida que la enfermedad avanza, los déficits neurológicos se hacen más evidentes. Estos incluyen discapacidad auditiva, disminución de la agudeza visual, debilidad en las extremidades, problemas con la coordinación y convulsiones. Esta etapa es extremadamente rápida y devastadora. Los pacientes afectados pueden perder la capacidad de comprender el lenguaje y caminar en pocos meses. Con el tiempo, los pacientes están postrados en cama, ciegos, incapaces de hablar o responder, lo que requiere cuidados de enfermería a tiempo completo y  alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía. Por lo general, la muerte se produce de 2 a 4 años después de la aparición de los síntomas iniciales, o – si el paciente recibe unos buenos cuidados – los pacientes pueden permanecer en este estado vegetativo aparente durante varios años.

Las mujeres con adrenoleucodistrofia: Como en muchas enfermedades ligadas al cromosoma X, se asumió originalmente que las mujeres portadoras del gen afectado para la adrenoleucodistrofia permanecen asintomáticas. Sin embargo, actualmente se ha podido establecer que esta premisa es incorrecta. De hecho, en un estudio reciente se ha demostrado que más de 80% de las mujeres con adrenoleucodistrofia desarrollan síntomas después de la edad de 60 años (para más información consulte la entrada: mujeres con adrenoleucodistrofia). El texto completo de este estudio se puede consultar y descargar (en formato pdf). En general, la aparición de los síntomas neurológicos se produce a una edad más tardía que en los varones con mielopatía; típicamente entre los 40 y los 50 años de edad. La progresión de la enfermedad es generalmente más lenta que en varones. A diferencia de el caso de los varones, la incontinencia fecal es una queja frecuente en mujeres con adrenoleucodistrofia. Es importante señalar que la adrenomieloneuropatía en mujeres con adrenoleucodistrofia se diagnostica a menudo como esclerosis múltiple. Tanto el fallo suprarrenal como la adrenoleucodistrofia cerebral son muy raros, menos de 1%, respectivamente. Para más detalles consulte (Females with ALD).

Pruebas

La adrenoleucodistrofia se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, que mide los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es precisa en los hombres, y es ampliamente aceptada como una herramienta altamente precisa para el diagnóstico de varones de todas las edades. Sin embargo, en aproximadamente el 20% de las mujeres con adrenoleucodistrofia el análisis de VLCFA muestra niveles normales y por lo tanto supone un resultado “falso negativo” para el individuo. Una forma de identificar de forma precisa a los pacientes “falsos negativos” es mediante una prueba de ADN. Esta prueba permite la identificación precisa de mujeres con adrenoleucodistrofia mediante pruebas genéticas, y ante resultados normales puede asegurar que una mujer no es un portadora del gen defectuoso para la adrenoleucodistrofia.

Cribado Neonatal

El diagnóstico temprano de la adrenoleucodistrofia es la clave para salvar vidas, debido a que el cribado neonatal permite realizar un monitoreo prospectivo de la función suprarrenal y de la aparición de adrenoleucodistrofia cerebral. Una prueba para el cribado neonatal ha sido desarrollada. Esta prueba detecta niveles elevados de VLCFA (como la C26:0-lysoPC) en gotas de sangre. El 30 de diciembre de 2013, el Estado de Nueva York empezó a realizar las pruebas de cribado para la adrenoleucodistrofia en recién nacidos. En febrero de 2016, la adrenoleucodistrofia fue añadida al Panel de detección uniforme federal recomendado (RUSP) de Estados Unidos. Desde entonces, otros estados y países han empezado a implementar la enfermedad en sus programas de cribado neonatal, o han iniciado los procesos correspondientes destinados a su implementación en sus actuales programas de cribado. Información actualizada y detallada sobre el cribado neonatal de la adrenoleucodistrofia puede ser consultado en la página “Cribado neonatal”.

Investigación

Una amplia investigación sobre la adrenoleucodistrofia se está haciendo en todo el mundo. En 1993, el gen para la adrenoleucodistrofia se identificó a través de los esfuerzos combinados de los doctores Patrick Aubourg y Jean-Louis Mandel en Francia y el Dr. Hugo Moser en los EE.UU., lo que ha abierto nuevas puertas para su posterior estudio. Las actividades de investigación se centran en muchos aspectos, para responder a preguntas fundamentales, como: “¿Cómo influye la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en la pérdida de la mielina?”; “¿Por qué un paciente desarrolla adrenoleucodistrofia cerebral mientras que otro (que puede incluso ser el hermano del paciente) desarrolla una mielopatía a una edad más avanzada?”

Tratamiento

A día de hoy no existe un tratamiento curativo para la adrenoleucodistrofia.

Terapia sustitutiva de esteroides suprarrenales: La mayoría de pacientes varones desarrollan insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal a menudo es la primera manifestación de la adrenoleucodistrofia: Un estudio reveló que el 80% de los niños neurológicamente pre-sintomáticos con adrenoleucodistrofia, que fueron identificados mediante un análisis extendido a la familia, ya presentaban alteraciones de la función suprarrenal a la edad de 4 años. Para estos pacientes, la terapia sustitutiva de esteroides suprarrenales es obligatoria, y puede salvar vidas, pero no tiene ningún efecto sobre los síntomas neurológicos.

Para la mielopatía, que afecta al 85% de todos los pacientes con adrenoleucodistrofia (hombres y mujeres combinados), ninguna terapia curativa está disponible.

Restricción dietética: Debido a que los VLCFA son tóxicos para la mielina, las glándulas suprarrenales y los testículos, se hicieron varios intentos para disminuir las concentraciones plasmáticas de estos. La restricción dietética de la ingesta de VLCFA por sí sola no tiene ningún efecto sobre los niveles plasmáticos de estos.

El aceite de Lorenzo: Los VLCFA se sintetizan principalmente a través de la elongación de la cadena de ácidos grasos más cortos. En el laboratorio, la adición de ácidos grasos monoinsaturados al medio de cultivo de los fibroblastos con mutaciones para la adrenoleucodistrofia, reduce las concentraciones de VLCFA a niveles fisiológicos. Esto puede explicarse debido a que las enzimas implicadas en la síntesis de VLCFA son las mismas encargadas de sintetizar tanto ácidos grasos monoinsaturados como ácidos grasos saturados. Sin embargo, su afinidad por los ácidos grasos monoinsaturados es mayor. Este hallazgo formó la base para una terapia dietética. La administración oral de ácido oleico en forma de triglicéridos (GTO), y ácido erúcico en forma de triglicéridos (GTE) normalizó los niveles de VLCFA en plasma pasado un mes en la mayoría de los pacientes con adrenoleucodistrofia. La combinación de GTO y GTE en una proporción de 4:1 llegó a ser conocido como “aceite de Lorenzo”, en homenaje a Lorenzo Odone, el primer paciente tratado con la mezcla. En aquel entonces, se pensó en el aceite de Lorenzo como una terapia prometedora. Sin embargo, varios ensayos clínicos han demostrado que el aceite no consiguiría mejorar la función neurológica o endocrina ni podría detener la progresión de la enfermedad. Para más detalles consulte (Lorenzo’s oil).

La lovastatina: Se demostró que tiene un efecto sobre los VLCFA. Este hallazgo, sin embargo, no pudo ser reproducido por otros. De hecho, experimentos posteriores mostraron que las estatinas no tenian ningún efecto sobre los niveles de VLCFA del cerebro ni de las glándulas suprarrenales en ratones con adrenoleucodistrofia, e incluso producían una acumulación de VLCFA en estos tejidos. Debido a estos resultados contradictorios, un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego se llevó a cabo en el Centro Médico Académico de Ámsterdam para probar el efecto de la lovastatina como una terapia para la reducción de VLCFA en la adrenoleucodistrofia. Los resultados y conclusiones, que fueron publicados en el New England Journal of Medicine, demuestran que el tratamiento con lovastatina produce una pequeña disminución en plasmática de VLCFA, pero no tiene ningún efecto sobre los niveles de estos a nivel celular, ya que los niveles de C26:0 en los eritrocitos y leucocitos no experimentaron cambios. Para más detalles consulte la página (Lovastatin).

Bezafibrato: En la búsqueda de compuestos que podrían reducir los niveles de VLCFA, el bezafibrato, un fármaco utilizado para el tratamiento de la hiperlipidemia, fue identificado como un agente reductor de los niveles de VLCFA. Los experimentos en fibroblastos mostraron que el bezafibrato reducía los niveles de VLCFA inhibiendo directamente la actividad de la elongasa ELOVL1 específica de VLCFA. Un estudio piloto abierto se realizó para evaluar el efecto del bezafibrato en la acumulación de VLCFA en las células sanguíneas de pacientes con adrenoleucodistrofia. Desafortunadamente, el bezafibrato no logró disminuir los niveles de estos ácidos grasos en las células sanguíneas de pacientes con adrenoleucodistrofia. Lo más probable es que esto se debiera a su incapacidad para alcanzar niveles adecuados de fármaco en los pacientes.

Trasplante de médula ósea: En niños y adolescentesen las primeras etapas de la adrenoleucodistrofia cerebral, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede detener la progresión de la desmielinización cerebral en la adrenoleucodistrofia siempre y cuando el procedimiento se realize en una etapa muy temprana de la enfermedad. La eficacia del trasplante se basa en la renovación de las células de la microglía del cerebro  deficientes para ALDP por células normales de la microglia que se originan a partir de las células madre de médula ósea del donante. Para más detalles consulte la página (Hematopoietic stem cell transplantation).

Terapia génica: Se prevé que en un futuro no muy lejano, el trasplante de células hematopoyéticas autólogas (las propias células de la médula ósea del paciente) que habrán sido genéticamente corregidas con un vector lentiviral antes de reinfundirlas al paciente, podría llegar a ser una opción terapéutica adicional, en base a los resultados muy alentadores reportados en los dos primeros pacientes tratados en ensayos clínicos (Cartier et al. 2009). Más detalles en la página  (Gene Therapy for ALD).

Un resumen de 10 minutos de la adrenoleucodistrofia


Producido por Youreka Science en colaboración con ALD Connect, Inc.
Por favor consulta la página web de ALD Connect Educational Videos & Webinars page para más vídeos.

Last modified | 2019-03-08