Sehr langkettige Fettsäuren
Biochemisch betrachtet, was ist das Problem bei ALD/AMN?
Bei Patienten mit ALD und AMN sammeln sich in den meisten Geweben des Körpers zu viele sehr langkettige Fettsäuren an (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA). Die übermäßige Ansammlung ist in Gehirn und Nebennieren am stärksten ausgeprägt und führt einerseits zu neurologischen Problemen, andererseits zu einer Funktionsstörungen der Nebennieren (Addison-Krankheit). Sehr langkettige Fettsäuren sind auch im Blutplasma erhöht. Dies macht die Diagnose der ALD durch eine Blutuntersuchung möglich.
Normaler Gehalt an VLCFA bei einer Frau mit Verdacht auf ALD. Was bedeutet dies?
Die Untersuchung von Blutplasma auf sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA) ist der am häufigsten verwandte diagnostische Test für ALD. Der Test besteht im Nachweis von erhöhten Spiegeln der Fettsäure C:26:0 und einem erhöhten Verhältnis der Fettsäuren C26:0/C22:0 sowie C24:0/C22:0. Erfahrungen mit diesem Text bei mehr als 2000 X-ALD-Patienten haben gezeigt, dass ungefähr 10-20% obligater Überträgerinnen (Frauen mit ALD) normale Blutspiegel der VLCFA haben.
Ein normaler Blutspiegel von VLCFA schließt daher den Überträgerstatus für ALD nicht aus. Wenn eine weibliche Person im Verdacht steht, Überträger für ALD zu sein, ist die Mutationsanalyse der sicherste Weg für die Identifizierung von Heterozygoten (Überträgerinnen). Idealerweise muss die Mutation in einer Familie bei einer erkrankten männlichen Personen oder bei einer obligaten heterozygoten Verwandten festgestellt worden sein.
Was sind Fettsäuren?
Um die chemische Struktur von Fettsäuren zu erklären braucht man etwas chemisches Hintergrundwissen.
Die meisten chemischen Stoffe mit denen wir vertraut sind, wie etwas Salz und Wasser, bestehen aus verschiedenen Bausteinen, die „Elemente“ genannt werden. Salz besteht aus den Elementen Natrium (Na) und Chlor (Cl). Seine chemische Struktur ist sehr einfach: ein Atom oder Molekül Natrium ist mit einem Atom Chlor verbunden. Die Kraft, die beide zusammen hält, nennt man chemische Bindung. Natrium kann nur eine Bindung mit einem anderen Molekül haben; dasselbe gilt für Chlor. Deshalb kann man die chemische Struktur von Salz schreiben als Na-Cl. Der Strich zwischen Na und Cl stellt die chemische Bindung dar.
Wasser ist etwas komplizierter. Es besteht aus den Elementen Wasserstoff (Hydrogenium, H) und Sauerstoff (Oxygenium, O). Wasserstoff kann, sowie Natrium und Chlor, nur eine Bindung mit einem anderen Element haben. Sauerstoff kann zwei Bindungen ausbilden. Bei Wasser verbinden sich zwei H mit einem O. Daher können wir die Struktur von Wasser schreiben als H-O-H. Die Tatsache, dass Elemente Bindungen mit anderen Elementen eingehen können, hat der Natur die Bildung einer unglaublichen, fast grenzenlosen Anzahl von chemischen Stoffen ermöglicht, aus denen wir und unsere Umwelt bestehen.
Fettsäuren bestehen aus H, O und Kohlenstoff (C). Kohlenstoff kann vier Bindungen ausbilden; dies macht Kohlenstoff zu einem sehr vielseitigen Element. Der Fett-Anteil einer Fettsäure ist eine Kette von miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen; dabei ist jedes C mit einigen H’s verbunden.
Der “Säure“-Anteil einer Fettsäure hat ein C, zwei O’s und ein H.
Im sauren Anteil des Moleküls gibt es zwei Linien oder Bindungen zwischen dem C und einem der O’s. Dies nennt man „Doppelbindung“.
Beispiele von Fettsäuren
Essigsäure, eine kurzkettige Fettsäure; C2:0
Palmitinsäure (in Speck und Butter enthalten) ist eine langkettige Fettsäure; C16:0
Zwei sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) heißen Tetracosansäure; C24:0
und Hexacosansäure; C26:0
Für jede Fettsäure ist hier auch ein bequemes Abkürzungssystem angegeben. Die Zahl nach dem “C“ ist die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette, z.B. C2, C16, C24, C26, usw.. Die Zahl nach dem Doppelpunkt nennt uns die Anzahl der Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette. Bei den obigen Beispielen gibt es keine Doppelbindungen zwischen dem Kohlenstoffatomen; deshalb haben alle die Bezeichnung „:0“.
Fettsäuren – wozu sind Sie gut? Wo kommen Sie her und was macht der Körper damit?
Fettsäuren sind für den Körper notwendige Stoffe. Man findet sie in komplexer gebauten chemischen Stoffen wie Triglyzeriden, Phospholipiden, Sphingolipiden und anderen. Triglyzeride sind die Hauptbestandteile von „Fett“; sie sind in erster Linie eine Speicherform. Phospholipiden sind Bestandteile der Membranen, die alle Zellen im Körper umgeben und auch kleinerer Strukturen im Inneren der Zellen. Sphingolipide und Glykolipide sind komplexe chemische Stoffe, die sich hauptsächlich in Gehirn und der Nervenzellen finden; Ganglioside und Myelin gehören in diese Gruppe. Fazit: Fettsäuren sind absolut notwendig für viele Funktionen unseres Körpers. Ohne sie könnten wir nicht leben.
Fettsäuren finden wir in unseren Nahrungsmitteln. Einen hohen Anteil davon haben fettige Nahrungsbestandteile, Frittiertes und Öle. Auch Nüsse und Samen enthalten viel davon. Fleisch, sogar magere Wurst, enthalten eine Menge Fettsäuren. Auf der anderen Seite sind Gemüse, Früchte und stärkehaltige Nahrungsmittel (zum Beispie Nnudeln oder Brot) verhältnismäßig arm an Fettsäuren.
Was passiert mit den gegessenen Fettsäuren? Fettsäuren und andere Nahrungsbestandteile kommen in den Magen, wo der Verdauungsprozess beginnt. Bei diesem Vorgang wird die Nahrung in verschiedene kleinere Bestandteile aufgespalten, wie Kohlenhydrate (Zucker und Stärke), Eiweiße (Proteine), und Lipide (Fettsäuren und Cholesterin). Diese Bestandteile der Nahrung werden dann von den Zellen der Darmwand aufgenommen. Nahrungsstoffe wandern durch die Datenzellen in kleine Blutgefäße. Diese Blutgefäße gehen direkt zur Leber, die man sich als Fabrik zur Verarbeitung von Nahrungsstoffen vorstellen kann. In den Leberzellen werden die Nahrungsstoffe metabolisiert (umgewandelt); das bedeutet sie werden entweder abgebaut um Hitze oder Energie zu produzieren, oder sie werden in andere Stoffe umgewandelt, die der Körper braucht. Dafür nicht benötigte Nahrungsstoffe können in eine Speicherform umgewandelt werden wie Glykogen (für Zucker) oder Triglyzeride (für Fettsäuren).
Sehr oft hat der Körper mit zuviel Fettsäuren zu tun, entweder weil wir zu viel gegessen haben oder bei der Körper selbst zu viel davon produziert. Wir müssen Fettsäuren loswerden können. Fettsäuren werden dann abgebaut oder “oxidiert” um Energie oder Wärme für den Körper zu bilden. In der Tat sind Fettsäuren die hauptsächliche Brennstoffquelle des Körpers im Hungerzustand. Es besteht ein heikles Gleichgewicht zwischen genügend Fettsäuren und zu viel davon. Normalerweise verfügt der Körper über einen fein eingestellten Mechanismus, um dieses Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Wenn dies nicht gelingt, entsteht oft eine Krankheit.
Sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) – was wissen wir darüber?
1) Kommen Sie normalerweise im Körper vor?
– JA!
2) Was ist Ihre Aufgabe?
– Sie sind Bestandteile von Membranen im Gehirn, auch von Myelin, der Isolationsschicht um die Nervenfasern.
3) Oder kommen Sie?
– Aus Nahrungsbestandteilen und durch Verlängerung kürzerer Fettsäuren im Körper.
4) Was könnte die Ursache des erhöhten Gehalts an VLCFA bei ALD/AMN sein?
– Der Körper stellt zu viel davon her.
– Der Körper baut nicht genügend davon ab.
5) Welche dieser beiden Möglichkeiten ist richtig?
– Studien bei freiwilligen Patienten und an Zellen im Labor haben gezeigt, dass der normale Prozess des Abbaus oder der Oxidation von VLCFA bei ALD/AMN defekt ist.
Wie oxidiert der Körper normalerweise Fettsäuren?
In einer Reihenfolge chemischer Reaktionen verkürzt der Körper die Fettsäuren dadurch, dass schrittweise jeweils zwei Kohlenstoffatome entfernt werden:
Beta-Oxidation der Fettsäuren
Eine Fettsäure ist normalerweise chemisch nicht sehr reaktiv.
Das Enzym Fettsäure-CoA-Synthetase bringt ein Coenzym A an die Fettsäure heran.
(“aktivierte Fettsäure“)
Das Enzym Acyl-CoA-Oxidase fügt eine „Doppelbindung“ ein.
Das EnzymEnoyl-CoA-Hydratase benutzt ein Wassermolekül um die Doppelbindung zu entfernen und ein Hydroxyl (O-H) einzuführen.
Das “O-H“ wird oxidiert zu “=O“ durch das Enzym Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase.
TDie 16-Kohlenstoff-Fettsäure wird durch das Enzym Thiolase gespalten in eine 14-Kohlenstoff-Fettsäure und eine 2-Kohlenstoff-Fettsäure.
+ 
Die 14-Kohlenstoff-Fettsäure mit CoA-Gruppe kann durch Wiederholung desselben Prozesses weiter verkürzt werden.
Die 2-Kohlenstoff-Einheit kann zur Energieproduktion verwendet werden.
Wie arbeiten Enzyme?
Enzyme sind Eiweißstoffe des Körpers, die chemische Reaktionen in Gang bringen können. Im im Enzyme haben „Bindungsstellen“ für die Stoffe, mit denen sie in Wechselwirkung treten. Auf dem obigen Bild wird die erste chemische Reaktion der Fettsäure-Oxidation gezeigt. Das Enzym hat eine Verbindungsstelle für Fettsäuren und eine andere für einen Stoff, der Coenzym A (CoA) genannt wird. Diese Bindungsstellen sind sehr spezifisch; Fettsäuren und CoA passen da hinein wie Schlüssel ins Schloss. Indem das Enzym die beiden chemischen Stoffe nahe zueinander bringt, ermöglicht es ihnen eine Bindung einzugehen, wobei ein neuer Stoff gebildet wird, der Fettsäure-CoA (Acyl-CoA) genannt wird. Das Enzym lässt das Produkt los und ist dann wieder frei eine neue Fettsäure und neues CoA zu binden. Ohne das Enzym wäre die Wahrscheinlichkeit, dass Fettsäure und CoA eine Bindung eingehen, praktisch null.
Was ist das ALD-Protein und was tut es?
Zellen enthalten kleinere bläschenartige Strukturen, die Organellen genannt werden. Die dadurch mögliche räumliche Aufteilung innerhalb der Zellen erlaubt es dem Körper, diejenigen Enzyme zusammenzubringen, die zusammenarbeiten sollen. Oxidation von Fettsäuren findet in zwei verschiedenen Organellen statt – den Mitochondrien und den Peroxisomen. Die für die Fettsäurenoxidation in Mitochondrien benötigten Enzyme unterscheiden sich von denen in den Peroxisomen. Forschungsarbeiten von Dr. Inderjit Singh und Dr. Hugo Moser in den achtziger Jahren am Kennedy Krieger Institute haben gezeigt, dass die Oxidation der VLCFA nur in Peroxisomen stattfindet.
Im Jahre 1993 entdeckten Dr. Patrick Aubourg und Dr. Jean-Louis Mandel in Paris, dass das ALD-Gen ein Protein (ALD-Protein, ALDP) entstehen lässt, das in den Peroxisomen von Zellen lokalisiert ist. Das ALDP gehört zu einer spezifischen Familie von Transporterproteinen. Diese Proteine machen es Molekülen möglich, biologische Membranen zu durchqueren, wie diejenigen um Zellorganellen herum. ALDP wirkt wie ein Tor in der Membran, die das Peroxisom umgibt. Die VLCFA gehen durch das Tor und gelangen so ins Peroxisom, wo sie zu kürzeren Fettsäuren abgebaut werden.
Die wahrscheinlichste Erklärung für das, was bei der ALD nicht funktioniert, ist, dass im Zytoplasma der Zellen wartende VLCFA nicht ins Peroxisom gelangen können, weil das für den Transport durch die Membran zuständige Protein (ALDP) nicht richtig arbeitet.
Last modified | 2019-05-08