Zeer langketen vetzuren
Wat is, biochemisch gezien, het probleem bij ALD/AMN?
Patiënten met adrenoleukodystrofie (ALD) hebben een verhoogde hoeveelheid (stapeling) van verzadigde zeer langketen vetzuren (ZLKV) in cellen, weefsels en organen. Deze stapeling is het grootst in de hersenen, ruggenmerg en bijnieren. Een te hoge concentratie ZLKV is schadelijk voor cellen. In het ruggenmerg en hersenen veroorzaakt dit neurologische problemen en in bijnieren resulteert de schade in het ontstaan van bijnierschorsinsufficiëntie. ZLKV accumuleren ook in het bloed. Dit maakt het mogelijk om ALD te diagnosticeren met behulp van een bloedtest.
Normale plasma ZLKV niveaus in een draagster voor ALD. Wat betekent dit?
De ZLKV bepaling in bloed is nog steeds de meest gebruikte diagnostische test voor ALD. De test meet 3 vetzuren: C22:0, C24:0 en C26:0. Deze test is een betrouwbare en zeer nauwkeurige methode voor het diagnosticeren van ALD in mannen van alle leeftijden. Maar ongeveer 20% van de vrouwen met ALD heeft normale ZLKV in het bloed of in cellen. De test geeft in zo’n geval dus een “fout-negatief” resultaat.
Voor vrouwen met de verdenking ALD geldt dat een normaal ZLKV niveau in bloed de diagnose ALD niet uitsluit. Een veelgebruikte manier om “fout-negatieve” resultaten te ondervangen is een combinatie van de ZLKV test met een DNA test. Deze combinatietest maakt het mogelijk om vrouwen met ALD te identificeren: normale resultaten voor zowel de biochemische als de genetische testen bevestigen dat een vrouw geen ALD heeft.
Wat zijn vetzuren?
Om de chemische structuur van vetzuren uit te kunnen leggen is een kleine basiskennis van scheikunde nodig.
De meeste chemische stoffen die we kennen, zoals bijvoorbeeld zout en water, zijn opgebouwd uit verschillende bouwstenen ook wel “atomen of elementen” genoemd. Zout is opgebouwd uit de atomen natrium (Na) en chloor (Cl). De chemische structuur van zout is erg simpel: één zout atoom is gekoppeld aan één chloor atoom. De aantrekkingskracht die de atomen in een molecuul bijeen houdt noemen we de chemische binding. Natrium kan slechts één ander atoom binden; hetzelfde geldt voor chloor. De chemische structuur van het molecuul zout kunnen we dan ook beschrijven als Na-Cl. De lijn tussen het Na en het Cl atoom geeft de chemische binding aan.
Water is iets gecompliceerder. Het is opgebouwd uit de atomen waterstof (H) en zuurstof (O). Waterstof kan, net als Na en Cl, een chemische binding aangaan met maar één ander atoom. Zuurstof daarentegen kan twee chemische bindingen aangaan. In een molecuul water binden twee atomen H aan één atoom O. De structuur van water kunnen we dus ook beschrijven als H-O-H.
Het gegeven dat atomen bindingen aan kunnen gaan met andere atomen heeft geresulteerd in het voorkomen van een bijna oneindige hoeveelheid verschillende chemische verbindingen. Wij en alles in onze omgeving bestaan uit scheikundige verbindingen.
Vetzuren zijn opgebouwd uit de elementen H, O, en koolstof (C). Koolstof kan vier chemische bindingen aangaan; dit maakt koolstof tot een zeer beweeglijk atoom.
De (vet) staart van een vetzuur is een keten van aan elkaar gebonden koolstofatomen waarbij ieder koolstofatoom ook met een aantal H atomen gebonden is.
Het “zuur” gedeelte (de zuurgroep) van een vetzuur bevat één C, twee O’s en één H. In de zuurgroep zien we een dubbele lijn tussen de C en de twee O’s. Dit noemen we een “dubbele binding”.
Voorbeelden van vetzuren
Azijnzuur, een kort-keten vetzuur; C2:0
Palmitinezuur of palmitaat is een lang-keten vetzuur; C16:0
Twee zeer lang-keten vetzuren (ZLKV) zijn tetracosanoaat (lignocerinezuur); C24:0
en hexacosanoaat; C26:0
In bovenstaande voorbeelden ziet u ook dat er een handige manier is om de ingewikkelde namen af te korten. Dit gaat als volgt: het getal dat weergegeven staat na de “C” geeft aan uit hoeveel koolstoffen de vetstaart bestaat, bijv. C2, C16, C24, C26, etc. Het getal na de dubbele punt geeft het aantal dubbele bindingen in de koolstofketen aan (de mate van verzadiging). Alle vetzuren hierboven weergegeven hebben geen dubbele bindingen tussen de koolstoffen en dus schrijven we bij allemaal “:0”.
Vetzuren – Wat heb je er aan? Waar komen ze vandaan en wat doet ons lichaam ermee?
Het lichaam kan niet bestaan zonder vetzuren. Ze komen voor in complexe chemische verbindingen zoals triglyceriden, fosfolipiden, sfingolipiden, glycolipiden, etc. Triglyceriden dienen vooral voor de vetopslag. Fosfolipiden vormen een belangrijk bestanddeel van de celmembraan en de membranen van de organellen in de cel. Sfingolipiden and glycolipiden zijn complexe verbindingen die vooral voorkomen in de hersenen en de zenuwcellen; gangliosiden en myeline behoren tot deze categorie. Het komt er eigenlijk op neer dat vetzuren essentieel zijn voor zeer veel normale lichaamsfuncties. Zonder vetzuren is er geen leven mogelijk.
Vetzuren komen voor in ons dagelijks dieet. Met name “vet” voedsel zoals gefrituurde producten en oliën, maar ook noten en zaden bevatten grote hoeveelheden vetten. Vlees, zelfs mager vlees, bevat een flinke hoeveelheid vetzuren. Daarentegen vinden we weinig vet in groente, fruit en zetmeelrijk voedsel (bijv. pasta en brood).
Wat gebeurt er met de vetzuren uit het dieet? Vetzuren en andere nutriënten uit ons voedsel komen in de maag waar de spijsvertering start. Tijdens dit proces wordt het voedsel afgebroken tot componenten die door het lichaam kunnen worden opgenomen, zoals koolhydraten (suiker en zetmeel), eiwitten en lipiden (vetzuren en cholesterol). Deze voedselcomponenten kunnen vervolgens door de cellen in de wand van de dunne darm opgenomen worden. De nutriënten passeren de darmwandcellen en worden opgenomen in kleine bloedvaten van de dunne darm. Voordat dit bloed de rest van het lichaam bereikt, passeert het eerst de lever. De lever zou je kunnen zien als een verwerkingsbedrijf voor nutriënten. In de cellen van de lever worden de nutriënten gemetaboliseerd; dit betekent dat ze 1) afgebroken worden voor de productie van warmte of energie, of 2) omgezet worden in bouwstoffen die elders in het lichaam nodig zijn. Een teveel aan nutriënten wordt omgezet naar een vorm die opgeslagen kan worden zoals glycogeen (suikers) en triglyceriden (vetzuren).
Vaak komt het voor dat er meer vetzuren aanwezig zijn dan het lichaam nodig heeft. Dit kan komen doordat we of teveel gegeten hebben of omdat het lichaam zelf teveel aanmaakt. Hoe komen we van het teveel aan vetzuren af? Vetzuren worden afgebroken of “geoxideerd” waarbij energie of warmte voor het lichaam vrijkomt. Vetzuren zijn de belangrijkste leveranciers van energie voor het lichaam in tijden van voedselschaarste. Er bestaat een delicate balans tussen het hebben van net genoeg of teveel aan vetzuren. Normaal gesproken staat het lichaam zeer fijntjes afgesteld om deze balans in evenwicht te kunnen houden. Het doorslaan van de balans naar één kant resulteert meestal in het ontstaan van ziekte.
ZLKV: Wat weten we van ze?
1) Zijn ze lichaamseigen?
– JA!
2) Wat is hun functie?
– Ze maken onderdeel uit van membranen, waaronder het myeline, de “isolatielaag” rondom zenuwen.
3) Waar komen ze vandaan?
– Dieet en d.m.v. verlenging van kortere vetzuren in het lichaam
4) Wat kan de verhoogde ZLKV niveaus in ALD veroorzaken?
– Het lichaam maakt te veel
– Het lichaam kan het overschot aan ZLKV niet afbreken
5) Welke van deze mogelijkheden is de juiste?
Studies uitgevoerd in cellen van patiënten en controle personen hebben aangetoond dat het proces dat normaal gesproken de ZLKV afbreekt tot kortere vetzuren niet goed functioneert in ALD.
Hoe breekt het lichaam vetzuren af?
Vetzuren worden afgebroken (korter gemaakt) in een serie opeenvolgende chemische reacties waarbij er iedere keer twee koolstoffen verwijderd worden:
Vetzuuroxidatie
Een vetzuur is chemisch gezien niet erg reactief.
Het enzym “fatty acyl-CoA synthetase” voegt een “coenzym A” toe aan het vetzuur.
(“geactiveerd” vetzuur)
Het enzym “acyl-CoA oxidase” introduceert een “dubbele binding”.
Het enzym “enoyl-CoA hydratase” gebruikt een water molecuul om de dubbele binding te verzadigen en een hydroxyl (O-H) groep te introduceren.
De “O-H” wordt geoxideerd tot een “=O” door het enzym “hydroxyacyl-CoA dehydrogenase”.
Het C16 vetzuur wordt door het enzym “thiolase” gesplitst in een C14 vetzuur en een C2 vetzuur.
+ 
Het C14 vetzuur kan vervolgens weer opnieuw de cyclus beginnen waarbij er een C12 vetzuur ontstaat. De hierdoor vrijgekomen C2 vetzuren worden gebruikt voor de productie van energie.
Hoe werken enzymen?
Een enzym maakt een chemische reactie in of buiten een cel mogelijk of versnelt deze zonder daarbij zelf verbruikt te worden of van samenstelling te veranderen. Enzymen hebben specifieke bindingsplaatsen voor de chemische stoffen (substraten) waarmee ze een interactie aangaan. Het figuur toont de eerste reactie van de vetzuuroxidatie. Het enzym heeft één bindingsplaats voor een vetzuur en een tweede voor het coenzym A (CoA). Deze bindingsplaatsen zijn zeer specifiek en je kunt ze vergelijken als een sleutel en een slot. Doordat het enzym de twee substraten dicht bij elkaar brengt, kunnen ze elkaar binden. Hierdoor ontstaat er een nieuwe chemische verbinding, een geactiveerd vetzuur (acyl-CoA vetzuur). Na de reactie laat het enzym het geactiveerde vetzuur los, waarna het enzym weer een volgend vetzuur en CoA kan binden. Zonder de aanwezigheid van het enzym is de kans dat een vetzuur een CoA bindt nihil.
Wat is het “ALD proteïne” en wat doet het?
Een cel bevat een aantal kleinere compartimenten die organellen worden genoemd. Het creëren van afgesloten ruimtes heeft de cel de mogelijkheid gegeven om enzymen die moeten samenwerken bij elkaar te houden in hetzelfde compartiment. Vetzuurafbraak (vetzuuroxidatie) vindt plaats in twee verschillende organellen – het mitochondrium en het peroxisoom. De enzymen die betrokken zijn bij de vetzuurafbraak in mitochondria zijn anders dan die in de peroxisomen. Onderzoek uitgevoerd in het Kennedy Krieger Instituut in de jaren 80 door Dr. Inderjit Singh en Dr. Hugo Moser heeft aangetoond dat de afbraak van ZLKV uitsluitend uitgevoerd wordt in de peroxisomen.
In 1993, is door de onderzoeksgroep van Dr. Patrick Aubourg en Dr. Jean-Louis Mandel in Parijs aangetoond dat het door het ALD gen geproduceerde ALD proteïne (ALDP) in cellen gelokaliseerd is in het peroxisoom. Het ALDP behoort tot een specifieke familie van transporteiwitten (ABC transporters). ABC transporteiwitten verbruiken energie voor het verplaatsen van een molecuul (het substraat) van de ene naar de andere zijde van het membraan (dus van buiten de cel naar binnen of andersom, of een compartiment (binnen de cel) in of uit).
Het ALDP fungeert als een soort poort in het membraan van het peroxisoom. ZLKV gaan door de poort het peroxisoom binnen waar ze afgebroken kunnen worden voor de productie van energie.
De meest voor de hand liggende verklaring voor wat er mis gaat bij de ziekte ALD is dat een mutatie in het ALDP ervoor zorgt dat het ALD proteïne zijn transport functie niet kan vervullen. Het gevolg is dat de vetzuren in het cytoplasma die wachten op transport naar het peroxisoom toe niet weg kunnen en stapelen.
Last modified | 2019-05-08