Klinische Bilder

Stephan Kemp, Ph.D., Alfried Kohlschütter M.D. und Hugo Moser, M.D.

Die geschlechtsgebundene Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine Krankheit, die in vielen verschiedenen Formen (Phänotypen) zutage treten kann; sieben verschiedene Phänotypen wurde bei männlichen Patienten und fünf bei weiblichen Patienten beschrieben. Alle diese Phänotypen werden durch genetische Fehler (Mutationen) im ABCD1-Gen verursacht. Innerhalb einer Familie haben alle ALD-Patienten dieselbe Mutation. Bisher wurden über 500 verschiedene Mutationen gefunden – die meisten davon sind in dieser Datenbasis gesammelt. Unglücklicherweise haben die Mutationen keinen Voraussagewert im Hinblick auf den klinischen Verlauf bei einem bisher asymptomatischen Patienten. Bis heute wurden keine Marker mit einem solchen Voraussagewert identifiziert; weder die Blutspiegel der sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA), noch die Mutationen im Gen, noch die Familienvorgeschichte im Hinblick auf ALD-Fälle, noch das Vorhandensein oder Fehlen von ALD-Protein in Zellkulturen.

Prävalenz (Häufigkeit) von ALD: eine große Studie aus dem Kennedy Krieger Institute und der Mayo Clinic führte zu dem Schluss, dass (wenigstens in den vereinigten Staaten) ALD etwa einmal unter 21.000 männlichen Neugeborenen auftritt und der Überträgerzustand für ALD etwa einmal unter 14.000 weiblichen Neugeborenen. Diese Angaben stimmen mit Häufigkeiten überein, die zuvor aus Frankreich berichtet worden waren. Die Häufigkeit von ALD über alles ist etwa eins auf 17.000 Lebendgeborene. ALD wurde in allen europäischen und lateinamerikanischen Ländern, China, Japan, Indien, Israel und Saudi-Arabien identifiziert, und auch in allen ethnischen Gruppen, eingeschlossen Afro-Amerikaner, eingeborene Amerikaner und Maori.

Frauen mit ALD: Obwohl es eine hohe Zahl von weiblichen Personen mit ALD gibt (Überträgerinnen), werden viele davon nicht diagnostiziert, weil die meisten Überträgerinnen bis ins mittlere Lebensalter symptomlos bleiben. Dazu kommt, dass viele Frauen mit Symptomen nicht diagnostiziert werden, wenn sie keinen betroffenen männlichen Verwandten mit Symptomen haben. Kürzlich hat eine Studie aus dem Kennedy Krieger Institute gezeigt, dass von 616 identifizierten Familien mit ALD nur in 16 Fällen der erste in der Familie identifizierte Patient weiblich war. Die große Mehrheit der Überträgerinnen wird erst identifiziert, nachdem ein männlicher Patient in der Familie diagnostiziert wurde (im Rahmen von ausgedehntem Suchprogrammen in Familien). Die beste Methode, um bei Frauen mit Verdacht auf X-ALD den Überträgerzustand festzustellen, ist die genetische Analyse des ALD-verursachenden Gens. Aber um dieses Verfahren wirklich verlässlich zu machen, muss die Mutation in der betreffenden Familie bei einem betroffenen männlichen Verwandten oder bei einer obligaten Überträgerin festgestellt worden sein. Eine obligate Überträgerin ist eine Frau, die entweder einen Vater mit diagnostizierter ALD hat oder die zwei Kinder hat, bei denen die ALD genetisch bewiesen ist.

Wir empfehlen, dass Frauen mit einem Risiko für den Überträgerstatus über die Möglichkeit der genetischen Tests aufgeklärt werden, wenn sie das Fortpflanzungsalter erreichen. Sie können dann informiert eine Entscheidung treffen, ob sie getestet werden möchten, und man kann ihnen dann auch die Möglichkeit geben, mit einer genetischen Beratungsstelle in Kontakt zu treten.

Klinische Beschreibung weiblicher Personen

Asymptomatische ALD: Das Vorliegen von ALD wurde hier durch eines der folgenden Kriterien gezeigt: Nachweis erhöhter Spiegel von VLCFA, einer im ABCD1-Gen identifizierten Mutation, oder sie hat einen Vater mit ALD oder mindestens zwei Kinder mit ALD. Danebenbestehen keine Anzeichen einer Störung der Nebennieren oder des Nervensystems. Die Anzahl asymptomatischer Überträgerinnen nimmt mit dem Alter ab. Die Mehrheit von weniger als 30 Jahre alten Frauen haben keine neurologischen Symptome.

Milde Myelopathie: Leicht herabgesetzter Vibrationssinn und etwas gesteigerte Reflexe an den Beinen. Dies beruht auf leichteren Schäden am Myelin (der Isolation um die Nervenfasern). Dieser Myelinschaden wirkt sich auf die Erregungsleitung der Axone der Nerven aus (der langen Nervenfasern, die Signale vom Rückenmark zu den Muskeln und anderen Körperteilen transportieren). Dies ist etwa in 50% der Überträgerinnen im Alter über 40 Jahre der Fall.

Mäßige bis schwere Myeloneuropathie: Die Symptome sind ähnlich wie die bei männlichen Patienten mit Adrenomyeloneuropathie (AMN, siehe unten), aber milder. Diese Form findet sich in etwa 15% der Überträgerinnen über 40 Jahre.

Zerebrale Beteiligung: Diese Form gleich der kindlichen zerebralen ALD (siehe unten). Sie ist bei Mädchen während der Kindheit sehr selten, es sind nur ein paar Einzelfälle bekannt. Bei Überträgerinnen im mittleren Alter oder darüber etwa bei 2%.

Klinisch in Erscheinung tretendes Nebennierenversagen: Addison-Krankheit (siehe unten). Sehr selten der Überträgerinnen jeden Alters, weniger als 1%.

Klinische Beschreibung männlicher Personen

Asymptomatisch oder präsymptomatisch: Einige Patienten, besonders solche, die durch Familien-Suchprogramme identifiziert wurden, haben unter Umständen niemals neurologische oder hormonelle Probleme. Bei ihnen wurde die ALD durch eines der folgenden Kriterien nachgewiesen: Das Vorliegen von ALD wurde bei ihnen durch eines der folgenden Kriterien gezeigt: Nachweis erhöhter Spiegel von VLCFA oder einer im ABCD1-Gen identifizierten Mutation. Kein Nachweis einer Störung der Nebennieren oder des Nervensystems. Die Anzahl asymptomatischer männlicher Personen nimmt mit dem Alter ab. Es ist wichtig, dass diese Patienten häufig von einem Arzt gesehen werden und die Nebennierenfunktion laufend untersucht wird. Für diese Patienten ist das Risiko neurologische Symptome zu entwickeln hoch. Diese Form ist häufig bei Jungen unter dem Alter von vier Jahren und sehr selten bei Männern über 40 Jahre.

Kindliche zerebrale ALD (childhood cerebral ALD, CCALD): Die Krankheit tritt am häufigsten im Alter zwischen vier und acht Jahren auf mit einem Maximum bei sieben Jahren. Diese Form kommt praktisch nie vor dem Alter von drei Jahren und sehr selten nach dem Alter von 15 Jahren vor. Betroffene Jungen zeigen ein abnormes Verhalten oder Lernschwierigkeiten, die häufig als Aufmerksamkeitsdefizit oder Hyperaktivitätsstörung diagnostiziert werden, die auf stimulierende Medikamente ansprechen. Diese Erscheinungen können Monate oder länger dauern, werden aber dann von Symptomen gefolgt, die eine zugrunde liegende ernstere Störung nahelegen.
Zu diesen Symptomen können Auffälligkeiten in der Schule gehören: Unaufmerksamkeit, Verschlechterung der Handschrift und Abfall der Schulleistungen; Schwierigkeiten beim Verstehen von Sprache (bei normaler Hörfähigkeit); Schwierigkeiten beim Lesen, bei der räumlichen Orientierung und beim Verständnis von Geschriebenem; Schwerfälligkeit; Sehstörungen und gelegentliches Doppeltsehen; aggressives und enthemmtes Verhalten. Die MRT-Untersuchung des Gehirns kann zu diesem Zeitpunkt eine erhebliche abnormen Befund ergeben, auch wenn die Symptome verhältnismäßig mild erscheinen. Bei einigen Jungen können Krämpfe das erste Krankheitszeichen sein. Die Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit ist unterschiedlich. Sie kann sehr rasch sein mit völliger Hilflosigkeit in sechs Monaten bis zwei Jahren, mit nachfolgendem Tod in unterschiedlichem Alter. Die meisten Patienten haben eine gestörte Nebennierenfunktion zu dem Zeitpunkt, an dem die neurologischen Störungen bemerkt werden. Ungefähr 35% der ALD-Patienten entwickelt die kindliche zerebrale ALD (CCALD).

Zerebrale ALD der Adoleszenz: Ähnlich wie CCALD. Der Beginn liegen zwischen dem Alter von 11 und 21 Jahren. Vorkommen bei 4-7% der Patienten.

Zerebrale ALD der Erwachsenen: Diese Form entwickelt sich in 2-5% der Patienten. Bei diesen Patienten wird oft fälschlich die Diagnose einer paranoiden Psychose, Schizophrenie oder einer anderen psychiatrischen Störung gestellt. Dieser Form geht keine AMN voraus (siehe unten). Es besteht eine entzündliche Reaktion der weißen Substanz (sichtbar im MRT). Das Voranschreiten der Krankheit verläuft demjenigen der kindlichen zerebralen Form parallel.

Adrenomyeloneuropathie (AMN): Typisches Erscheinungsbild ist ein Mann in den Zwanzigern oder in mittlerem Alter, bei dem sich eine fortschreitende Versteifung und Schwäche der Beine entwickelt, Störungen der Schließmuskelkontrolle und der Potenz. Alle Symptome schreiten über Jahrzehnte voran. Etwa 40-45% der Patienten mit AMN zeigen einen gewissen Grad von Gehirnbeteiligung im MRT oder bei klinischer Untersuchung. Bei 10-20% der Patienten mit AMN wird die Gehirnbeteiligung schwer progressiv und führt zu ernsten Störungen der Kognition und des Verhaltens, die in völliger Hilflosigkeit und Tod enden können. Etwa 70% der Männer mit Adrenomyeloneuropathie haben eine gestörte Nebennierenfunktion zum Zeitpunkt des Auftretens neurologischer Symptome. Etwa 45% dieser Patienten haben ein Risiko, zerebrale Beteiligung zu entwickeln.

Phänotyp “nur Addison” (Addison-only phenotype): Bei diesen männlichen Patienten treten Zeichen des Nebennierenversagens zwischen dem Alter von 2 Jahren und dem Erwachsenenalter auf, am häufigsten um das Alter von siebeneinhalb Jahren. Zu diesen Zeichen gehören unverständliches Erbrechen und Schwächeattacken oder Bewusstlosigkeit, die zur Diagnose der Addison-Krankheit führen. Bei einem Teil dieser Personen tritt aufgrund erhöhter Sekretion von ACTH eine verstärkte Pigmentation der Haut auf. Die meisten Personen, bei denen das Nebennierenversagen erstes Symptom ist, entwickeln Anzeichen einer AMN erst im mittleren Alter. Etwa 10% der ALD-Patienten haben diesen Phänotyp “nur Addison”.

Last modified | 2017-11-07