Genetik und genetische Beratung

Hugo W Moser,  Ann B Moser, Steven J Steinberg, Alfried Kohlschütter und Stephan Kemp

Identifizierung des ABCD1-Gens

Genetisches Linkage mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) ließ den ALD-Locus am Ende des langen Arms des X-Chromosoms in der Region Xq28 vermuten. Im Jahre 1993 wurde das X-ALD-Gen (ABCD1) mittels der Strategie des Positional Cloning identifiziert. Das ABCD1-Gen ist ungefähr 20 kb lang und enthält 10 Exons.

Das ALD-Protein (ALDP) gehört zur ABC-Superfamilie (ABC steht für ATP-Bindungs-Cassetten) von Transmembran-Transport-Proteinen. Das Protein besteht aus 745 Aminosäuren und enthält eine Membrandomäne mit sechs Transmembransegmenten in der Amino-Hälfte und einer ATP-Bindungs-Cassette in der Carboxy-Hälfte des Proteins. Immunzytochemische Studien haben gezeigt, dass es sich bei ALDP um ein peroxisomales Membranprotein handelt. Dies stimmt überein mit der bei ALD-Patienten beobachteten biochemischen Abnormität (defekte peroxisomale beta-Oxidation gesättigter sehr langkettiger Fettsäuren (VLCFA).

Mutationen wurden bei allen gründlich untersuchten ALD-Patienten gefunden. Komplementationsstudien an Fibroblasten, die von ALD-Patienten stammten, haben gezeigt, dass Expression des normalen ABCD1-Gens in Patientenzellen den VLCFA-Stoffwechsel normalisiert. Die stabile Expression von ALDP in ALD-Fibroblasten korrigiert auch den Gehalt an VLCFA auf ein normales Maß.

Die Funktion des ALDP und seine Rolle bei der Verstoffwechslung der VLCFA wurde kürzlich aufgeklärt. ALDP transportiert VLCFA-CoA-Ester durch die peroxisomale Membran. Das Fehlen von ALDP behindert den Transport von VLCFA und hat zwei Folgen: 1) eine herabgesetzte peroxisomale beta-Oxidation von VLCFA und 2) einen erhöhten Gehalt von VLCFA-CoA-Estern im Cytosol, die ein Substrat für weitere Kettenverlängerung zu längeren Fettsäuren darstellen.

Immunozytochemische Studien haben gezeigt, dass bei 70% aller ALD-Patienten das ALDP mittels Immunfluoreszenz nicht nachgewiesen werden kann. Alle Mutationen, abgesehen von Missense-Mutationen, beeinträchtigen die Stabilität von ALDP.

Genetische Beratung

ALD wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Das ABCD1-Gen ist das einzige Gen, dass mit ALD assoziiert ist.

Alle Töchter einer von ALD betroffenen männlichen Person sind Überträgerinnen; keiner ihrer Söhne ist betroffen. Eine Überträgerin hat bei jeder Schwangerschaft ein 50%iges Risiko, die ABCD1-Mutation weiterzugeben. Söhne, die die Mutation erben, werden befallen sein; Töchter, die die Mutation erben, sind Überträgerinnen.

Der Bereich der phänotypischen Expression bei ALD und die Prognose einer betroffenen männlichen Person ist in unvorhersehbarer Weise variabel und kann NICHT vorhergesagt werden aufgrund von Blutspiegeln der VLCFA oder gezüchteter Hautfibroblasten, der Residualaktivität der beta-Oxidation in ALD-Hautfibroblasten, der Familienvorgeschichte oder der Art der Mutation des ABCD1-Gens, die beim Patienten identifiziert wurde. Dieselbe Mutation kann mit jedem der bekannten klinischen Phänotypen assoziiert sein. Milde Phänotypen können mit großen Deletionen assoziiert sein, die zu einem Totalausfall des Genprodukts führen, und schwere Phänotypen kommen bei Missense-Mutationen vor, bei denen ALDP in normaler Menge produziert wird. Weit auseinanderklaffende klinische Phänotypen kommen oft innerhalb einer einzelnen Sippschaft oder Geschwisterreihe vor. Die häufigste ABCD1-Mutation, eine Deletion von zwei Basenpaaren in Exon 5, wurde in Zusammenahng mit allen ALD-Phänotypen beobachtet. Die Gruppe von Dr. Johannes Berger hat eine Familie identifiziert, in der sechs betroffene Mitglieder fünf verschiedene Phänotypen aufwiesen.

Segregationsanalysen legen nahe, dass die phänotypische Variabilität auf einem autosomalen Modifier-Gen beruht. Umweltfaktoren könnten jedoch ebenfalls daran beteiligt sein, worauf die phänotypische Variabilität bei einem monozygoten Zwillingspaar hinweist.

Für Risikopaare ist es wichtig sich klarzumachen, dass sich weit voneinander unterscheidende Phänotypen oft innerhalb derselben Sippe oder Geschwisterreihe finden. So muss man Familien, die relative milde Phänotypen erlebt haben, darauf hinweisen, dass betroffener Nachwuchs einen schweren Phänotyp aufweisen kann.

Vererbungsmodus

Geschwister eines Probanden: Das Risiko von Geschwistern hängt vom genetischen Status der Eltern ab, der durch Stammbaumanalyse, Messung der VLCFA oder molekulargenetische Analyse geklärt werden kann.

Eltern eines männlichen Probanden oder einer weiblichen Probandin: Etwa 93% der Indexfälle haben die ABCD1-Mutation von einem Elternteil geerbt; 7% der Individuen mit ALD haben eine de novo Mutation.
Es ist sinnvoll, bei den Müttern sowohl von betroffenen männlichen Patienten als auch von Überträgerinnen, und bei den Vätern von Überträgerinnen die Blutspiegel der VLCFA zu bestimmen. Wenn die krankheitsverursachende Mutation bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurde, kann die Mutationsanalyse des ABCD1-Gens zur Beurteilung der Eltern verwendet werden.
Wenn die Mutter Überträgerin ist, ist das Risiko der Übertragung der krankheitsverursachenden Mutation bei jeder Schwangerschaft 50%. Männliche Geschwister, die die Mutation geerbt haben, werden befallen sein; weibliche Geschwister, die die Mutation geerbt haben, werden Überträgerin sein.
Wenn der Vater des Probanden eine krankheitsverursachende Mutation des ABCD1-Gens hat, sind alle weiblichen Geschwister Überträgerinnen, während keiner der männlichen Geschwister betroffen ist.
Wenn keiner der Eltern Überträger ist, ist das Risiko von Geschwistern eines Probanden gering.

Nachwuchs eines Probanden: Betroffene männliche Personen übertragen die ABCD1-Mutation auf alle ihre Töchter und keinen ihrer Söhne.
Überträgerinnen haben bei jeder Schwangerschaft ein 50%iges Risiko, die ABCD1-Mutation weiterzugeben. Söhne, die die Mutation erben, werden betroffen sein; Töchter, die die Mutation erben, sind Überträgerinnen und werden meistens nicht ernsthaft betroffen sein.

Andere Familienmitglieder eines Probanden: Je nach Geschlecht, Verwandtschaftsbeziehung und Überträgerstatus der Eltern des Probanden können Onkel, Tanten und deren Kinder ein Risiko dafür haben, Überträger der Krankheit oder selbst davon betroffen zu sein.

Die Untersuchung von Familienmitgliedern mit einem solchen Risiko ist wichtig für die Betreuung und genetische Beratung, wird aber oft in ungenügender Weise durchgeführt. Mehrere Faktoren können hierfür verantwortlich sein:

Prävalenz der ALD

Die Prävalenz wird auf zwischen 1:20.000 und 1:50.000 geschätzt und scheint in allen ethnischen Gruppen ähnlich zu sein. In den Vereinigten Staaten wird die minimale Häufigkeit von identifizierten Hemizygoten auf 1:21.000 und diejenige von Hemizygoten und Heterozygoten zusammen auf 1:16.800 geschätzt.

Last modified | 2017-11-07