Vrouwen met ALD

Auteurs | Drs. Irene Huffnagel (arts-onderzoeker) | Dr. Stephan Kemp (onderzoeker) | Dr. Marc Engelen ((kinder)neuroloog)

ALD werd jarenlang beschouwd als een ziekte die alleen jongens en mannen treft. Onderzoek in het AMC onder een grote groep “draagsters” heeft laten zien dat dit beeld niet klopt. Vrouwen met een defect ABCD1-gen ontwikkelen ook neurologische klachten door ruggenmergschade (myelopathie). Maar, bijnierschorsinsufficiëntie en cerebrale ALD zijn heel zeldzaam bij vrouwen met ALD.
Deze pagina behandelt de klachten die vrouwen met ALD kunnen ontwikkelen en bespreekt wat eraan gedaan kan worden.

Introductie

Over het algemeen geldt dat X-chromosoom gebonden ziekten vooral mannen treffen, aangezien mannen (‘XY’) maar één X chromosoom hebben. Inmiddels is door onderzoek duidelijk geworden dat deze gedachte niet altijd opgaat. Voor een aantal X-gebonden ziekten geldt dat aangedane vrouwen (‘XX’) ook klachten kunnen ontwikkelen. ALD is hiervan een voorbeeld. Vrouwen met ALD zijn niet alleen draagsters van het defecte ABCD1-gen, maar ook patiënten. Omdat dit vaak niet bekend is, worden klachten regelmatig toegeschreven aan andere oorzaken. Hierdoor kan het langer duren voordat adequate behandeling van klachten gestart wordt. Zo zijn er een aantal gevallen bekend van vrouwen die operaties ondergingen (plaatsing van een heupprothese, operatie van de cervicale wervelkolom), sommige vrouwen zelfs meerdere malen, voor wat later symptomen van een ruggenmergziekte ten gevolge van ALD bleken te zijn. Naast onnodige behandelingen kan het niet herkennen van ALD bij een vrouw voorkomen dat de vrouw adequate genetische voorlichting krijgt over de erfelijkheid en vertraagt het de diagnose en behandeling van familieleden.

Het verhaal van een “draagster”

Mevrouw H. was 38 jaar, geboren in Nederland, maar woonde met haar familie in de Verenigde Staten. Ze had gemerkt dat het steeds moeilijker werd om haar evenwicht te bewaren. Ook begonnen haar benen een beetje stijf aan te voelen. Ze had al een aantal jaren problemen met plassen, maar ze dacht dat de bevalling van haar twee kinderen dit had veroorzaakt. Een van haar neven, waarvan aanvankelijk gedacht werd dat hij een hersentumor had, overleed toen hij 13 jaar oud was. Een andere neef, die toenemende loopproblemen had, werd gediagnosticeerd met multiple sclerose (MS). Nadat ze in 1985 een artikel over ALD had gelezen in een populair tijdschrift, herkende ze haar symptomen en die van haar neven. Zij besloot contact op te nemen met de arts die in het artikel genoemd werd: Dr. Hugo Moser van het Kennedy Krieger Institute in Baltimore, Verenigde Staten. Er werd een bloedmonster genomen en de analyse liet een verhoging zien van de zeer langketen vetzuren (ZLKV), waarmee de diagnose ALD werd bevestigd.

Jaren later bezocht mevrouw H. op 55 jarige leeftijd het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. De klachten van haar benen waren langzaam toegenomen. Binnenshuis kon ze zich met ondersteuning voortbewegen en buitenshuis gebruikte ze een scootmobiel. Opvallend was dat ondanks dat sommige van haar familieleden in de medische literatuur werden vermeld, er ook velen waren die nog niet waren onderzocht op ALD. Een aantal familieleden had er bewust voor gekozen om zichzelf niet te laten testen. Maar er waren ook familieleden met wie de mogelijkheid van testen op ALD nog nooit was besproken. Bij het lichamelijk onderzoek waren er tekenen van ruggenmergschade: een verhoogde spanning in de beenspieren, zwakte en afwijkende reflexen. Een MRI onderzoek liet geen afwijkingen zien aan de hersenen of het ruggenmerg. Mevrouw H. werd doorverwezen naar een revalidatiearts en een fysiotherapeut. De familie werd genetische voorlichting en een bloedtest voor ALD aangeboden. Terugkijkend werd vastgesteld dat haar neefje van 13 was overleden aan de gevolgen van cerebrale ALD. Er werden ook een aantal neven gediagnosticeerd met AMN. Samen met haar man, de voorzitter van de voormalige Nederlandse ALD patiëntenorganisatie (deze is opgenomen in de VKS), heeft mevrouw H. zich sindsdien vele jaren ingezet om nieuw gediagnosticeerde families en patiënten te helpen en ondersteunen.

De klachten die vrouwen met ALD kunnen ontwikkelen

Ondanks dat het sinds de jaren tachtig bekend is dat vrouwen met ALD klachten kunnen ontwikkelen is er pas in 2014 een groot onderzoek gepubliceerd waarin deze klachten systematisch in kaart gebracht zijn. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het AMC en er deden 46 vrouwen aan mee. Het onderzoek liet zien dat hoe ouder de vrouwen waren hoe meer vrouwen er klachten hadden van ruggenmergschade door ALD (Figuur 1). Op de leeftijd van 60 jaar had zelfs meer dan 80% van de vrouwen neurologische klachten.

Figuur 1: Correlatie tussen de symptomatische status en leeftijd in een cohort van 46 vrouwen met ALD. De groene balken geven het percentage vrouwen in elke leeftijdsgroep aan die klinische symptomen hebben ontwikkeld die veroorzaakt worden door ALD. De zwarte stippen tonen elk individu in het cohort aan. Zij zijn aangemerkt als symptomatisch (klachten en tekenen van ruggenmergschade) of niet-symptomatisch.

Het ontwikkelen van klachten op de kinderleeftijd is bij vrouwen extreem uitzonderlijk. In tegenstelling tot mannen met ALD, hebben vrouwen met ALD een zeer kleine kans (minder dan 1%) op het ontwikkelen van een bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD. De klachten die vrouwen met ALD kunnen ontwikkelen komen door schade aan het ruggenmerg en de zenuwen in de benen. De ziekte wordt langzaam erger. Over een periode van tientallen jaren kunnen vrouwen klachten ontwikkelen van zwakte en/of spasticiteit in de benen, een verstoord gevoel in de benen en/of incontinentie voor urine en/of ontlasting.

Het is niet duidelijk waarom bijnierschorsinsufficiëntie en de cerebrale vorm van ALD vrijwel niet voorkomen bij vrouwen met ALD. Het ALD-gen bevindt zich op het X-chromosoom (zie de Feiten over ALD pagina voor meer informatie). Vrouwen hebben twee X-chromosomen. In iedere cel van het lichaam wordt willekeurig één van de twee X-chromosomen geïnactiveerd. Er wordt verondersteld, en laboratorium onderzoek ondersteunt deze hypothese gedeeltelijk, dat bij vrouwen die de cerebrale vorm van ALD ontwikkelen, de X-chromosomen inactivatie niet willekeurig is verlopen. Om de een of andere reden is bij deze vrouwen het X-chromosoom met het gezonde ABCD1-gen juist in alle cellen van het lichaam geïnactiveerd. Dit resulteert in een situatie die vergelijkbaar is met de jongens/mannen met ALD.

Het belang van diagnose

De juiste diagnose van ALD bij vrouwen is van belang voor (1) adequate behandeling, (2) eventuele diagnose en adequate behandeling van kinderen en familieleden en (3) het kunnen aanbieden van onderzoek rondom een eventuele zwangerschap.
De ervaring leert dat de klachten door ruggenmergschade bij vrouwen met ALD vaak lang niet worden herkend. Hierdoor krijgen deze vrouwen niet de specifieke behandelingen die er zijn voor neurologische klachten. Als de diagnose ALD eenmaal gesteld is, kunnen deze klachten makkelijker worden behandeld.
Naast adequate behandeling van de klachten van de vrouw zelf, zorgt een juist diagnose ook ervoor dat eventuele kinderen en familieleden gescreend kunnen worden. Bij mannelijke kinderen en/of familieleden moet gekeken worden naar de aanwezigheid van bijnierschorsinsufficiëntie en cerebrale ALD. Vaak blijken er dan al mannelijke familieleden te zijn met nog niet herkende bijnierschorsinsufficiëntie. Onbehandeld kan bijnierschorsinsufficiëntie resulteren in ernstige complicaties en zelfs de dood. Met hulp van MRI wordt er gekeken naar de aanwezigheid van cerebrale ALD. Indien jongens cerebrale ALD ontwikkelen, kunnen zij behandeld worden met een stamceltransplantatie. Een stamceltransplantatie kan de progressie van cerebrale ALD in jongens en adolescenten stoppen. Een belangrijke voorwaarde is dat de transplantatie in een zeer vroeg stadium van de ziekte wordt uitgevoerd. Het onderzoek naar bijnierschorsinsufficiëntie en cerebrale ALD moet daarom regelmatig herhaald worden.
Tot slot is het van belang om vrouwen te informeren over de mogelijkheden rondom zwangerschap. Tijdens de zwangerschap is het mogelijk om vast te stellen of de foetus een jongen of meisje is door bloedonderzoek bij de ouders. Een vlokkentest of vruchtwaterpunctie kan vaststellen of de foetus ALD heeft. Daarnaast bestaat er de mogelijkheid van preïmplantatie genetische diagnostiek. Hierbij vindt de bevruchting van de eicel buiten de baarmoeder plaats en worden de embryo’s onderzocht op de aanwezigheid van ALD. Alleen embryo’s zonder ALD worden teruggeplaatst.
Dochters van vrouwen met ALD met een kinderwens, kan ook diagnostiek aangeboden worden.

Diagnostiek

De diagnose ALD kan worden gesteld door het aantonen van een verhoogde hoeveelheid verzadigde zeer langketen vetzuren (ZLKV) in het bloed of gekweekte huidcellen. Deze test is een betrouwbare en zeer nauwkeurige methode voor het diagnosticeren van ALD in mannen van alle leeftijden. Maar ongeveer 10-20% van de vrouwen met ALD heeft normale ZLKV in het bloed of in cellen. De test geeft in zo’n geval dus een “fout-negatief” resultaat. Een veelgebruikte manier om “fout-negatieve” resultaten te ondervangen is een combinatie van de ZLKV test met een DNA test. Deze combinatietest maakt het mogelijk om uit te sluiten of een vrouw ALD heeft: normale resultaten voor zowel de biochemische (ZLKV in bloed of huidcellen) als de genetische testen (ABCD1-gen defect bepalen) bevestigen dat een vrouw geen ALD heeft.

Behandeling van klachten

De behandeling van klachten door ruggenmergschade is symptomatisch. Dit betekent dat er geen behandeling is die de zenuwschade kan stoppen of verbeteren. De behandeling is er op gericht de klachten zo dragelijk mogelijk te maken. Eventuele spasticiteit kan worden behandeld met geneesmiddelen die de spierspanning verminderen. Soms zijn injecties met botulinetoxine in aangetaste spieren mogelijk.

Veel vrouwen met ALD ervaren lage rugpijn of pijn in de enkels, knieën en heupen, veroorzaakt door de verhoogde spierspanning in de benen en de daaruit voortvloeiende loopproblemen. Paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijvoorbeeld ibuprofen, naproxen of diclofenac) kunnen effectief zijn bij de behandeling van deze pijn.

Medicatie is beschikbaar om de incontinentie te verminderen, maar als de klachten ernstig zijn werkt dit vaak niet. Incontinentie materialen zijn vaak noodzakelijk.

Een multidisciplinaire aanpak

Vrouwen met ALD met neurologische klachten kunnen baat hebben bij een multidisciplinaire aanpak. De neuroloog kan enkele van de klachten behandelen, maar een verwijzing naar een revalidatiearts of uroloog is vaak noodzakelijk. Indien nodig kan een psycholoog worden geraadpleegd. De klinisch geneticus kan informatie geven over de wijze van overerving van ALD (zie ook Feiten over ALD), de beschikbaarheid van prenatale testen en de noodzaak van familiescreening.

Slotopmerkingen

Veel, zo niet de meeste, vrouwen met ALD zullen neurologische klachten ontwikkelen ten gevolge van schade aan het ruggenmerg en de zenuwen in de benen. Het is belangrijk om deze klachten te herkennen, zodat een effectieve ondersteunende behandeling gestart kan worden. Wanneer de diagnose ALD bij een vrouw wordt gesteld is het belangrijk om de familie te screenen. Vaak leidt dit tot het opsporen van nog niet gediagnosticeerde aangedane familieleden.

Last modified | 2018-03-27