Présentations cliniques

Stephan Kemp, Ph.D., Hugo Moser, M.D. and Marc Engelen, M.D., Ph.D.
Traduction Elise Saunier Vivar, Ph.D.

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est une maladie qui peut se présenter sous de nombreuses formes différentes (phénotypes). Les symptômes vont d’une maladie progressive de la moelle épinière chez les hommes et les femmes (AMN) à une maladie du cerveau dont l’issue est fatale chez les garçons et les hommes (ALD cérébrale). L’adrénoleucodystrophie est causée par un défaut génétique (mutation) du gène ABCD1. Une mutation du gène ABCD1 est présente chez tous les patients ALD. Plus de 700 mutations différentes ont été identifiées jusqu’à présent – la plupart d’entre elles étant répertoriées dans cette base de données. Malheureusement, les mutations n’ont aucune valeur prédictive quant à la gravité de la maladie chez un individu particulier. Bien que tous les bébés nés avec une ALD aient une mutation dans le gène ABCD1, l’évolution clinique d’un patient individuel reste entièrement imprévisible, même parmi les membres d’une famille qui sont porteurs de la même mutation. Jusqu’à présent, aucun marqueur prédictif n’a pu être identifié; ni les taux d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC), ni la mutation du gène, ni l’histoire familiale relative à l’adrénoleucodystrophie, ni la présence ou l’absence de la protéine ALD dans des lignées cellulaires en culture.

Prévalence de l’ALD

L’incidence globale de l’ALD est d’environ 1 nouveau-né sur 14.000. L’ALD a été identifiée dans tous les pays européens et d’Amérique latine, en Chine, au Japon, en Inde, en Israël, en Arabie Saoudite, ainsi que dans tous les groupes ethniques, y compris les Afro- Américains, les Amérindiens et les Maoris.

Les femmes ayant une ALD

Pré-symptomatique: L’ALD est démontrée par l’un des critères suivants : niveaux élevés d’AGTLC, mutation identifiée dans le gène ABCD1, père ayant une ALD, ou naissance d’au moins deux enfants atteints d’ALD. Le nombre de femmes ayant une ALD pré-symptomatiques diminue avec l’âge. La majorité des femmes de moins de 30 ans n’ont pas de symptôme neurologique.
Nous recommandons d’informer les femmes à risque d’être hétérozygotes pour l’ALD et en âge de procréation, sur la disponibilité des tests génétiques. Elles peuvent alors décider de façon éclairée si elles souhaitent faire un test et également se voir proposer de prendre contact avec un conseiller en génétique.

Myélopathie: Comme dans de nombreuses maladies liées à l’X, il a été supposé initialement que la majorité des femmes atteintes d’ALD ne présentaient pas de symptôme. Cependant, dans une étude récente, il a été montré que plus de 80% des femmes atteintes d’ALD développent des symptômes après l’âge de 60 ans. Le texte intégral de cette étude peut être consulté et téléchargé (en format pdf). En général, l’apparition des premiers symptômes neurologiques se produit à un âge plus avancé que chez les hommes atteints d’ALD; généralement entre 40 et 50 ans (figure 1). Le handicap moteur et la progression de la maladie sont généralement moins graves, mais certaines femmes atteintes d’ALD sont aussi sévèrement touchées que les patients de sexe masculin. Il est important de noter que les femmes atteintes d’ALD sont souvent diagnostiquées à tort comme ayant une sclérose en plaques. Bien qu’il y ait beaucoup de femmes touchées par l’ALD, beaucoup d’entre elles ne sont pas diagnostiquées car elles restent sans symptômes pour la plupart jusqu’à un âge moyen. De plus, de nombreuses femmes présentant des symptômes demeurent non diagnostiquées à moins qu’elles n’aient un parent de sexe masculin symptomatique. Une étude de l’Institut Kennedy Krieger a démontré que sur 616 familles identifiées avec une ALD, dans seulement 16 cas le premier patient identifié dans la famille était une femme. La grande majorité des patientes ALD ne sont seulement identifiées qu’après qu’un homme de leur famille ait été diagnostiqué (par le biais des programmes de dépistage familiaux). La meilleure méthode pour établir qu’une femme a une ALD est l’analyse génétique du gène ABCD1. Mais pour plus de fiabilité, la mutation dans la famille doit être identifiée chez un parent masculin malade ou une parente porteuse de la mutation. Une femme porteuse est une femme qui soit a un père diagnostiqué avec une ALD, soit a deux enfants atteints d’ALD dont le diagnostic a été génétiquement prouvé.
Nous recommandons que les femmes à risque de porter une mutation responsable d’une ALD, quand elles sont en âge de procréer, soient informées de la disponibilité des tests génétiques. Elles peuvent alors décider de façon éclairée si elles souhaitent faire un test et également se voir proposer de prendre contact avec un conseiller en génétique.

Implication cérébrale: une implication cérébrale est très rarement observée chez les femmes ayant une ALD, seuls quelques cas isolés sont connus.

Insuffisance surrénale primaire cliniquement évidente: une insuffisance surrénale, appelée aussi maladie d’Addison (voir ci-dessous), est très rare chez les femmes ayant une ALD quel que soit leur âge, cela représente moins de 1% des patientes.

Figure 1: Corrélation entre l’état symptomatique et l’âge, dans une cohorte de 46 femmes atteintes d’ALD. En vert, le pourcentage de femmes au sein de chaque tranche d’âge ayant développé des symptômes cliniques liés à l’ALD. Les points noirs indiquent chaque individu de la cohorte, classé comme étant soit symptomatique soit pré-symptomatique.

Les hommes ayant une ALD

Pré-symptomatique: les patients pré-symptomatiques, en particulier ceux identifiés lors d’un dépistage dans leur famille, ne présentent pas d’anomalies neurologiques ou endocriniennes. L’ALD est diagnostiquée par l’un des critères suivants: mise en évidence de taux élevés d’AGTLC ou d’une mutation identifiée dans le gène ABCD1. Mais chez ces patients il n’y a aucun indice d’une atteinte surrénale ou neurologique. Le nombre d’hommes pré-symptomatiques diminue avec l’âge. Il est important que le médecin évalue ces patients fréquemment. Le suivi des garçons et des hommes avec une ALD pré-symptomatiques est important pour deux raisons: 1) il permet la détection précoce d’une insuffisance surrénale, et 2) il permet la détection précoce d’une ALD cérébrale par IRM et de proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique si un donneur compatible ou du sang de cordon sont disponibles. Le risque est élevé pour ces patients de développer des symptômes neurologiques ou des anomalies endocriniennes. Une ALD pré-symptomatique est fréquente chez les garçons de moins de 3 ans et très rare chez les hommes de plus de 40 ans.

Insuffisance surrénale: Une évaluation prospective de la fonction surrénalienne chez 49 garçons ayant une ALD neurologiquement pré-symptomatique a montré que 80 % d’entre eux présentaient déjà une altération de la fonction surrénale. Une insuffisance surrénale non diagnostiquée est connue pour être une cause fréquente de morbidité et peut être évitée par une surveillance attentive, l’identification précoce de l’altération de la réserve surrénalienne, et la mise en place en temps utile d’un traitement hormonal de substitution. C’est souvent la première manifestation d’une ALD, souvent avant l’apparition des symptômes neurologiques. Les signes les plus courants d’une insuffisance surrénale sont une fatigue chronique ou de longue durée, une faiblesse musculaire, une perte d’appétit, une perte de poids, des douleurs abdominales et des vomissements inexpliqués. D’autres symptômes peuvent inclure des nausées, des diarrhées, une pression artérielle basse (qui tombe encore plus bas quand une personne se lève, causant des étourdissements ou des évanouissements), l’irritabilité et la dépression, une envie d’aliments salés, une hypoglycémie, ou une diminution de sucre dans le sang, des maux de tête, ou de la transpiration. Les individus peuvent ou non avoir une augmentation de la pigmentation de la peau due à la sécrétion excessive de l’hormone adrénocorticotrophine (ACTH).

ALD cérébrale (infantile, de l’adolescent et de l’adulte): Les symptômes d’une ALD cérébrale sont en général rapidement progressifs. Le type de symptômes développés dépend de l’âge d’apparition de la maladie. L’ALD cérébrale se produit souvent dans la petite enfance (ALD cérébrale infantile; CCALD), mais jamais avant l’âge de 3 ans. Généralement les garçons touchés ont d’abord des problèmes de comportement ou des troubles d’apprentissage, souvent diagnostiqués comme un trouble du déficit de l’attention, avec ou sans hyperactivité. Ces comportements peuvent persister pendant des mois ou plus, mais sont suivis par des symptômes évocateurs d’un trouble sous-jacent plus grave. Ces symptômes peuvent inclure un décrochement à l’école : inattention, détérioration des aptitudes à l’écriture, baisse des résultats scolaires; difficulté de compréhension orale (bien que la perception sonore soit normale); difficulté à la lecture, d’orientation spatiale, de compréhension des documents écrits ; maladresses; troubles visuels et parfois une vision double ; et un comportement agressif ou désinhibé. Un examen d’IRM cérébrale réalisé à ce moment peut être étonnamment anormale même lorsque les symptômes sont relativement bénins. Chez certains garçons, des convulsions peuvent en être la première manifestation. Le taux de progression est variable. Il peut être extrêmement rapide avec une incapacité totale après six mois à deux ans, qui conduit au décès à des échéances variables. La plupart des individus ont déjà une altération de la fonction surrénale au moment où les premiers troubles neurologiques sont détectés. Un patient nouveau-né a un risque de 35-40 % de développer une ALD cérébrale entre l’âge de 3 ans et 18 ans, mais la forme cérébrale peut aussi se déclencher à l’âge adulte. Chez les patients adultes, la présentation et la progression des ALD cérébrales sont identiques à celles observées chez l’enfant, avec des changements de comportement et / ou des symptômes psychiatriques. Les adultes qui développent une ALD cérébrale ont déjà souvent des signes d’une AMN et d’une insuffisance surrénale.

Adrenomyeloneuropathy (AMN): Pratiquement tous les patients atteints d’ALD qui atteignent l’âge adulte développent une AMN. Les symptômes sont limités à la moelle épinière et aux nerfs périphériques. Le diagnostic d’une AMN est rarement fait pendant les 3-5 premières années des symptômes cliniques, à moins que d’autres cas d’ALD aient été identifiés dans la même famille. La présentation typique est un homme d’une vingtaine d’années ou d’âge moyen qui développe une raideur progressive et une faiblesse des jambes, un déficit de la sensibilité aux vibrations dans les membres inférieurs, des troubles sphinctériens, et une impuissance. Tous ces symptômes progressent sur des décennies. Les cheveux des patients atteints d’AMN sont souvent fins et clairsemés; ces patients présentent souvent une calvitie précoce vers l’âge de vingt ans. La plupart des hommes ayant une AMN ont déjà une altération de la fonction surrénale au moment où les premiers troubles neurologiques sont détectés. Les hommes ayant une AMN peuvent également développer une ALD cérébrale. Le risque exact n’est pas connu et l’apparition d’une ALD cérébrale est imprévisible. Le risque de développer une ALD cérébrale secondaire à une AMN est estimé à au moins 20% sur une période de 10 ans.

Last modified | 2017-11-07