Les femmes ayant une ALD

Marc Engelen, M.D., Ph.D., Stephan Kemp, Ph.D., Björn M. van Geel, M.D., Ph.D.
Traduction Elise Saunier Vivar, Ph.D

Pendant de nombreuses années l’ALD a été considérée comme une maladie ne touchant que les garçons et les hommes. Il est aujourd’hui évident que les femmes porteuses développent également des symptômes neurologiques. Exceptionnellement, les femmes ayant une ALD présentent des déficiences surrénaliennes ou une forme cérébrale de la maladie. Les femmes ayant une ALD sont, par conséquent, un groupe distinct de patients ALD. Cette page traite des complaintes et des symptômes que peuvent développer les femmes ayant une ALD, et de ce qui peut y être fait.

Introduction

Contrairement aux concepts initiaux, il a été clairement démontré que les troubles liés au chromosome X peuvent affecter non seulement les hommes, mais aussi dans une moindre mesure, les femmes porteuses des gènes défectueux. L’ALD n’est pas une exception. Les femmes ayant une ALD sont aussi des patientes, mais cela est moins reconnu. Souvent, les symptômes sont attribués à d’autres causes, et donc un traitement symptomatique peut être retardé. Dans notre expérience, aux Pays-Bas, les femmes avec une ALD non diagnostiquée avaient subi des interventions chirurgicales (remplacement de la hanche, opérations de la colonne cervicale), parfois à plusieurs reprises, pour ce qui s’est révélé être plus tard des symptômes liés à la moelle épinière, conséquents à une ALD. Pire encore, ne pas diagnostiquer une femme porteuse d’une ALD empêche de réaliser un conseil génétique et de poser un diagnostic et un traitement approprié aux autres membres de la famille.

Histoire d’une femme porteuse

Quand elle avait 38 ans, Mme H., née aux Pays-Bas, vivait aux Etats-Unis avec sa famille. Elle avait remarqué qu’elle avait de plus en plus de mal à maintenir son équilibre. En outre, elle a commencé à sentir ses jambes un peu raides. Elle a eu des problèmes de fonction de la vessie pendant plusieurs années, mais supposait que d’avoir donné naissance à ses deux enfants en était la cause. Un de ses cousins, chez qui ont avait d’abord suspecté une tumeur au cerveau, est mort à l’âge de 13 ans. Un autre cousin, qui avait des problèmes progressifs de marche, a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques. Après avoir lu un article sur l’ALD dans un magazine populaire en 1985, elle a reconnu ses symptômes et ceux de ses cousins, et a décidé de contacter le Dr Hugo Moser au Kennedy Krieger Institute de Baltimore, MD. Un échantillon de sang a été prélevé et l’analyse a révélé une élévation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC), confirmant le diagnostic d’une ALD.

Lorsque Mme H. a eu 55 ans, elle a visité le Centre médical universitaire d’Amsterdam, aux Pays-Bas. Il est apparu que certains de ses proches avaient été répertoriés dans la littérature médicale, mais apparemment beaucoup n’avaient pas encore été évalués concernant l’ALD. Certains ont choisi de ne pas l’être, mais beaucoup ne s’étaient jamais vu proposer une analyse des AGTLC. À l’examen physique, le tonus musculaire dans les jambes était augmenté, et il y avait une certaine faiblesse musculaire. Les sensations étaient altérées : le tact fin, les vibrations et la sensation de posture étaient tous altérés dans les jambes et les pieds. Les réflexes tendineux étaient brusques dans les jambes, et les réflexes plantaires étaient en extensions.

Les imageries par résonance magnétique (IRM) du cerveau et de la moelle épinière étaient normales. Un conseil génétique et des tests sanguins ont été proposés aux parents.

Rétrospectivement, des ALD cérébrales infantiles et des AMN ont été diagnostiqués chez ses cousins. Elle a été orientée vers un médecin spécialiste en réadaptation et vers un physiothérapeute.

Avec son mari, directeur de l’organisation néerlandaise de patients, elle a soutenu depuis de nombreuses années les familles et les patients récemment diagnostiqués. Jusqu’à ce qu’elle décède subitement et de manière inattendue, d’une maladie sans rapport avec l’ALD.

Les symptômes chez les femmes porteuses d’une ALD

Depuis les années 1980, il est établit que les femmes ayant une ALD peuvent développer des symptômes. Seulement récemment, une grande étude systématique a été réalisée pour étudier ce phénomène. Dans une étude menée à l’AMC aux Pays-Bas, il a été démontré qu’avec l’âge, la fréquence des femmes ayant une ALD symptomatique augmente (Figure 1). Plus de 80% des femmes atteintes d’ALD auront développé des symptômes à 60 ans.

Figure 1: Corrélation entre l’état symptomatique et l’âge, dans une cohorte de 46 femmes atteintes d’ALD. En vert, le pourcentage de femmes au sein de chaque tranche d’âge ayant développé des symptômes cliniques liés à l’ALD. Les points noirs indiquent chaque individu de la cohorte, classé comme étant soit symptomatique soit pré-symptomatique.

Il est très important de souligner que les symptômes sont extrêmement rares dans l’enfance. De plus, chez les femmes âgées ayant une atteinte de la moelle épinière, les formes cérébrales sont extrêmement rares. Les symptômes chez les femmes touchées sont principalement des anomalies de la moelle épinière et des nerfs des jambes, identiques à ceux de l’AMN. Au fil des décennies se développent une faiblesse et une spasticité des jambes, des sensations perturbées des membres inférieurs, et un contrôle réduit de la vessie et de l’intestin. Contrairement aux hommes affectés, il est très rare que les femmes développent une insuffisance surrénale, bien que dans un large groupe cela ait été évalué à 1 % des cas. Aucune des femmes porteuses néerlandaises qui ont été étudiées ne présentait des signes de dysfonctionnement des glandes surrénales

On ne sait pas pourquoi les femmes ayant une ALD ne développent pas la forme cérébrale. Le gène de l’ALD est situé sur le chromosome X (pour plus d’informations voir à la page : Les faits sur l’ALD). Normalement, l’un des deux chromosomes X présents dans les cellules de chaque femme est inactivé au hasard. L’hypothèse émise et partiellement soutenue par des études en laboratoire, est que chez les femmes qui développent la forme cérébrale de l’ALD les chromosomes X ne sont pas inactivées de manière aléatoire, mais que pour une raison quelconque le chromosome X normal, celui qui n’a pas la mutation du gène ABCD1, est inactivé dans toutes les cellules. Il en résulte une situation similaire à celle des garçons ayant une ALD cérébrale.

Pourquoi les femmes porteuses doivent être identifiées

Beaucoup de femmes porteuses présentant des symptômes bénins d’AMN ne sont pas reconnus pendant de nombreuses années. Cela peut entraîner une absence de traitement spécifique de la spasticité ou des douleurs aux articulations et dans le bas du dos, des dysfonctionnements de la vessie ou de l’intestin. Une fois le diagnostic posé, ces symptômes peuvent être traités plus facilement. Plus important encore, une fois qu’une femme est diagnostiquée comme porteuse d’ALD, ses enfants et ses parents peuvent faire un test afin de diagnostiquer les garçons et les hommes ayant une insuffisance surrénalienne. En outre, le dépistage prénatal (à l’aide du liquide amniotique ou d’une biopsie de trophoblaste) permet l’identification précoce d’un fœtus atteint. Les garçons et les hommes qui sont touchés et qui ont une dysfonction encore méconnue des glandes surrénales peuvent être identifié. Non traitée, l’insuffisance surrénalienne peut entraîner des complications graves et même le décès. Les garçons touchés par la maladie peuvent être surveillés de près ; quand ils développent des symptômes cérébraux, ils peuvent subir une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Le bénéfice est prouvé chez les garçons ayant une forme cérébrale légère. Les filles de femmes porteuses qui désirent avoir des enfants peuvent également se voir proposer des tests d’AGTLC et d’ADN.

Établir le diagnostic

L’ALD était classiquement diagnostiquée par l’analyse des AGTLC dans les échantillons de sang ou de cellules de peau en culture (fibroblastes). Chez les garçons et les hommes, un niveau anormalement élevé d’AGTLC dans le plasma ou dans les fibroblastes en culture confirme le diagnostic d’une ALD. Mais chez au moins 10 à 15% des femmes atteintes d’une ALD, les AGTLC sont dans les limites normales. Apparemment, leurs chromosomes X non touchés ont suffisamment d’activité résiduelle et sont capables de masquer le déficit biochimique. Par conséquent, dans une famille touchée par la maladie, il est impossible d’exclure qu’une femme n’ait pas une ALD, sur la base des concentrations d’AGTLC normales dans le sang ou dans les cellules en culture! A l’inverse, quand les niveaux d’AGTLC sont élevés, cela confirme le diagnostic.

De nos jours, le diagnostic par l’ADN (analyse de mutation) est la norme pour l’identification des femmes atteintes d’ALD ou soupçonnées d’avoir une ALD. Dans les familles touchées par la maladie, le test ADN ne devrait jamais être omis chez les femmes pour lesquelles les taux d’AGTLC sont dans les limites normales. Jusqu’à présent, plus de 700 mutations différentes dans le gène ABCD1 ont été identifiées. L’analyse de l’ADN peut être réalisée à partir du sang ou d’autres échantillons de tissus, y compris les biopsies et les cellules des villosités choriales, du liquide amniotique ou de cellules déjà en culture.

Stratégie diagnostique
Lorsque qu’une ALD est diagnostiquée dans une famille, il faut souligner combien il est important que tous les membres de la famille fassent un test. Cela peut empêcher l’apparition de nouveaux cas inutiles, et aider à identifier les parents ayant une insuffisance surrénale et ceux qui peuvent bénéficier d’une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Pour que l’identification des parents touchés soit plus facile et plus fiable, l’analyse des AGTLC ainsi que l’analyse de l’ADN doivent être effectuées dans une famille nouvellement diagnostiquée avec une ALD. Une fois que la mutation a été trouvée, l’analyse mutationnelle dans la famille est beaucoup plus facile, car le test peut être focalisé sur cette anomalie spécifique. L’analyse de l’ADN doit être effectuée dans des centres spécialisés.

Dérèglement hormonal

Bien que le dérèglement endocrinien ait été décrit chez les femmes ayant une ALD, il reste très rare. Environ 1% de ces femmes présentent des signes d’altération de la fonction des glandes surrénales. Une fonction anormale de la glande thyroïde a été rapportée, mais est rencontrée fréquemment dans la population globale, ce qui rend difficile de conclure à une relation avec l’ALD. En général, les tests endocriniens ne devraient être effectués que lorsqu’une insuffisance endocrinienne est suspectée.

Neuro-imagerie et électrophysiologie

Très occasionnellement, de graves anomalies de la substance blanche chez les femmes ayant une ALD ont été décrites. Une implication cérébrale suspectée peut être visualisée par IRM. Des examens électrophysiologiques, comme l’électroencéphalogramme (EEG) ou un test de réponse à un potentiel évoqué « exogène », peuvent aussi être anormaux. Quand les nerfs périphériques sont impliqués, les études de conduction nerveuse et d’électromyographies (EMG) peuvent aussi être anormales.

A des fins de recherche, ces enquêtes sont intéressantes, mais il est essentiel de ne pas procéder à ces tests chez chaque femme porteuse, à moins qu’il n’existe des anomalies clairement identifiées lors de l’examen physique qui justifient une enquête plus approfondie.

Traitement et gestion de la maladie

Traitement curatif
Au cours des dernières décennies, de nombreux traitements ont été testés dans l’ALD. L’huile de Lorenzo, les interférons ß, des traitements par immunoglobulines en intraveineuses, l’immunosuppression avec des médicaments cytostatiques, et l’échange thérapeutique de plasma n’ont jusqu’à présent pas été en mesure d’arrêter ou de retarder la progression de la maladie lorsque les symptômes neurologiques étaient présents. Pour le moment, la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches chez les garçons ayant une atteinte cérébrale légère est le seul traitement qui ait montré un bénéfice.

Cependant, chez les hommes et les femmes avec des symptômes de type AMN, une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches ne doit pas être effectuée, car ce traitement agressif agit sur l’inflammation cérébrale, et non pas sur la perte lente et progressive des fonctions des cellules nerveuses, dans la moelle épinière et les nerfs périphériques, observée dans l’AMN et chez les femmes porteuses.

Traitement symptomatique
La spasticité peut être traitée avec des médicaments qui réduisent le tonus musculaire ou parfois des injections avec de la toxine botulique dans les muscles touchés.

Beaucoup de femmes ayant une X-ALD font l’expérience de douleurs lombaires ou dans les chevilles, les genoux et les hanches, causées par le tonus musculaire accrue dans les jambes et la marche anormale qui en découle. Les analgésiques non opioïdes, tels que l’acétaminophène et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple l’ibuprofène, le naproxène ou le diclofénac) peuvent être particulièrement utiles dans le traitement de la douleur.

Des médicaments sont disponibles pour réduire les incontinences urinaires impérieuses, mais souvent cela n’est pas efficace si les symptômes sont graves. Du matériel de protection de l’incontinence est souvent nécessaires.

Une approche multidisciplinaire
Les femmes avec une ALD ayant des symptômes neurologiques peuvent bénéficier d’une approche multidisciplinaire. Le neurologue peut traiter certains des symptômes, mais le renvoi à un médecin spécialiste en médecine physique et de réadaptation, ou à un urologue, est souvent nécessaire. Si nécessaire, un psychologue peut également être consulté pour aider les patientes à faire face.
Enfin et surtout, le généticien clinique ne doit pas être oublié, dans la mesure où le mode de transmission des ALD, la disponibilité des tests prénataux, et la nécessité du dépistage des membres de la famille doivent être discutés.

Remarques pour conclure

Beaucoup, sinon la plupart des femmes atteintes d’ALD, développeront des symptômes neurologiques causés par des dommages de la moelle épinière et des nerfs périphériques. Il est important de reconnaître ces symptômes pour offrir un traitement symptomatique efficace. Il faut garder à l’esprit qu’à l’heure actuelle des outils très puissants et fiables de diagnostic sont disponibles pour démontrer ou exclure qu’une femme est porteuse d’une ALD. Il est important de souligner que la norme pour le diagnostic chez les femmes est l’analyse de l’ADN, et que le test des AGTLC peut très bien être normal chez 10 à 15% des femmes porteuses. Une fois que le diagnostic de l’ALD a été établi, la famille doit faire des tests et les parents masculins touchés doivent être identifiés. Ces tests et le dépistage de la famille doivent être effectués de préférence dans des centres spécialisés.

Last modified | 2017-11-07