Presentaciones clínicas

Stephan Kemp, Ph.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., Carmen Sever (ELA España), Hugo Moser, M.D. and Marc Engelen, M.D., Ph.D

La Adrenoleucodistrofia ligada al X es una enfermedad que se presenta de maneras variadas y diferentes (Fenotipos). Los síntomas pueden ir desde una degeneración progresiva de la medula espinal en Hombre y mujeres (AMN) hasta una enfermedad fatal a nivel cerebral en niños y hombres (ALD cerebral). La Adrenoleucodistrofia es causada por una mutación en el gen ABCD1. Todos los afectados tienen la mutación en dicho gen. Han sido encontradas unas 750 mutaciones diferentes, la mayoría de ellas están recogidas en esta base de datos, Desgraciadamente las mutaciones no tiene un valor predictivo respecto a la severidad de la enfermedad en cada individuo afectado. Aunque todos los niños nacidos con ALD tiene una mutación en el gen ABCD1, el curso de la enfermedad en cada paciente resulta completamente impredecible, incluso en miembros de una misma familia que muestran la misma mutación. Por el momento no han sido identificados ningunos marcadores de la evolución de la enfermedad; ni los niveles en sangre de ácidos grasos de cadena muy larga, ni la mutación presente en el gen, ni la historia familiar respecto a la ALD, ni la presencia o ausencia de la proteína ald en cultivo de células.

Prevalencia de la ALD

La incidencia total de la ALD es uno de cada 14.000 nacidos vivos. La ALD ha sido identificada en todos los países europeos y latinoamericanos, China, Japón, India, Israel, Arabia-Saudí y en todos los grupos étnicos, incluidos los afroamericanos, nativos americanos y los Maoris.

Mujeres con ALD

Presimtomaticas: ALD es diagnosticada mediante los siguientes criterios: evidencia de niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga, mutación identificada en el Gen ABCD1, ser hija de un afectado ALD,o haber tenido al menos dos niños afectados de ALD. El número de mujeres presintomaticas disminuye según aumenta su edad. La mayoría de mujeres menores de 30 años están libres de síntomas neurológicos.
Recomendamos que las mujeres que tengan riesgo de ser heterozigotas para la ALD sean informadas de la disponibilidad de test genéticos cuando alcancen la edad de poder reproducirse. Ellas pueden tomar la decisión de ser estudiadas y se les puede ofrecer la posibilidad de entrar en contacto con un consejero genético

Mielopatia:

Como en muchas de las enfermedades ligadas al X, se pensaba que la mayoría de las mujeres estarían libres de síntomas. Por lo contario en un estudio reciente se mostró que más del 80% de las mujeres portadoras desarrollan síntomas después de los 60 años. El texto completo de este estudio puede ser visto y descargado (como pdf). En general la aparición de síntomas neurológicos ocurre más tarde que en los hombres adultos afectados; Normalmente entre los 40 y 50 años de edad (Fig 1). La discapacidad motora y la progresión de la enfermedad son generalmente menos severas pero algunas mujeres presentan síntomas tan severos como los hombres afectados. Es importante destacar que la mujeres con ALD son a menudo mal diagnosticadas y se las diagnostica de Esclerosis Múltiple. Aunque hay bastantes mujeres afectadas de ALD, la mayoría no están diagnosticadas puesto que se mantienen asintomáticas hasta mediana edad. Además muchas mujeres con síntomas no son diagnosticadas hasta que no se diagnostica un familiar varón afectado de ALD. Un estudio del Instituto Kennedy Krieger demostró que de 616 familias identificadas con ALD, en solo 16 casos el primer paciente identificado en la familia había sido una mujer. La inmensa mayoría de mujeres ALd solo son identificadas después de que se haya diagnosticado a un varón en la familia (por medio de un extenso estudio familiar). El mejor método para determinar si una mujer tiene ALD es a través de un análisis del Gen ABCD1.

Afectación cerebral: Es raro encontrar mujeres ALD con afectación cerebral pero algún caso aislado ha sido descrito.

Sintomas clinicos de insuficiencia adrenal primaria: La insuficiencia Adrenal o enfermedad de Addison (ver mas abajo) es muy rara en mujeres ALD a cualquier edad, se presenta en menos de 1%.

Figura 1: Correlacion entre el estatus de sintomatica y la edad, en una muestra de 46 mujeres con ALD.Las columnas verdes indican el porcentaje de mujeres por grupos de edades a los que han presentado síntomas.Los circulos negros representan a cada una dentro del grupo clasificada como sintomatica o presintomatica.

Hombres con ALD

Presintomaticos: Algunos pacientes, especialmente aquellos identificados por cribado familiar, pueden no presentar afectación neurológica ni anomalías endocrinas. La Adrenoleucodistrofia ha sido diagnosticada por uno de los siguientes criterios: demostración de niveles elevados de VLCFA o una mutación identificada en el gen ABCD1. Sin embargo, no hay evidencia de afectación suprarrenal o afectación neurológica todavía. El número de varones pre-sintomáticos disminuye con la edad. Es importante que un médico haga un seguimiento de estos pacientes con frecuencia. El seguimiento en niños y hombres con ALD pre-sintomáticos es importante por dos razones: 1) la detección precoz de la insuficiencia suprarrenal, y 2) la detección temprana de ALD cerebral por resonancia magnética del cerebro para proponer el trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) o de sangre de cordón está disponible .. El riesgo de que estos pacientes desarrollen síntomas neurológicos o anomalías endocrinológicas es alta. Es común no presentar síntomas antes de los 3 primeros años de edad y muy raro después delos 40.

Insuficiencia suprarrenal: Una evaluación de la función suprarrenal en 49 niños neurológicamente pre-sintomáticos con ALD mostró que el 80% ya tenia alteración de la función suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal no diagnosticada es conocida por ser una causa frecuente de morbilidad y puede prevenirse con un control cuidadoso, la identificación precoz de afectación de la reserva adrenal, y la iniciación oportuna de la terapia de reemplazo hormonal. A menudo es la primera manifestación de la ALD, con frecuencia antes de la aparición de los síntomas neurológicos. Los signos más comunes de insuficiencia suprarrenal son cronicos o de larga duración, fatiga, debilidad muscular, pérdida de apetito, pérdida de peso, dolor abdominal y vómitos inexplicables. Otros síntomas pueden incluir náusea, diarrea, presión arterial baja (que cae aún más cuando una persona se pone de pie, causando mareo o desmayo), irritabilidad y depresión, apetito por alimentos salados, hipoglucemia, o bajo nivel de azúcar en la sangre, dolor de cabeza, o sudoración. Los individuos pueden o no presentar aumento de la pigmentación de la piel que resulta de la secreción excesiva de la hormona corticotropina (ACTH).

ALD cerebral en infancia, pubertad y adulto: Los síntomas de ALD cerebral son, en general, rápidamente progresivos. Los síntomas específicos dependen de la edad de presentación. ALD cerebral ocurre a menudo en la infancia temprana (ALD cerebral infantil; CCALD), pero nunca antes de la edad de 3 años. Por lo general, los niños afectados inicialmente tienen problemas de comportamiento o déficits de aprendizaje, a menudo se diagnostica como trastorno por déficit de atención o hiperactividad. Estos comportamientos pueden persistir durante meses o más, pero luego son seguidos por síntomas que sugieren una enfermedad subyacente más grave. Estos síntomas pueden detectarse en la escuela: falta de atención, deterioro de las habilidades de escritura, y disminución del rendimiento escolar; dificultad en la comprensión del habla (aunque la percepción del sonido es normal); dificultad en la lectura, la orientación espacial y la comprensión de material escrito; torpeza; alteraciones visuales y de vez en cuando doble visión; y el comportamiento agresivo o desinhibido. La Resonancia Magnetica cerebral en este momento puede ser sorprendentemente anormal incluso cuando los síntomas son relativamente leves. En algunos niños, las convulsiones pueden ser la primera manifestación. La tasa de progresión es variable. Puede ser extremadamente rápida con discapacidad total en seis meses a dos años, seguida de muerte a distintas edades. La mayoría de las personas ya sufren deterioro de la función adrenal en el momento en que se observan los primeros trastornos neurológicos. Un paciente varón recién nacido tiene un riesgo del 35-40% de desarrollar ALD cerebral entre las edades de 3 y 18 años, pero ALD cerebral también puede ocurrir en la edad adulta. En pacientes adultos la presentación y la progresión de ALD cerebral es similar, con cambios de comportamiento y / o síntomas psiquiátricos. Los adultos que desarrollan ALD cerebral a menudo ya tienen signos de Adrenomieloneuropatia (AMN).

Adrenomieloneuropatia (AMN): Prácticamente todos los pacientes con ALD que llegan a la edad adulta desarrollan AMN. Los síntomas se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. El diagnóstico de la AMN rara vez se hace durante los primeros 3-5 años de síntomas clínicos, a menos que se hayan identificado otros casos de ALD en la misma familia. La presentación típica es un hombre de unos veinte años, la edad media que se desarrolla la rigidez progresiva y debilidad de sus piernas, deterioro de la sensación de vibración en los miembros inferiores, alteraciones del esfínter, y disfunción sexual. Todos los síntomas son progresivos durante décadas. El pelo de los pacientes con AMN es delgado y escaso; estos pacientes a menudo muestran calvicie a sus veinte años. La mayoría de los hombres con AMN presentan deterioro de la función adrenal en el momento en que se observan los primeros síntomas neurológicos. Los hombres con AMN también pueden desarrollar ALD cerebral. El riesgo exacto no es conocido y la iniciación de la ALD cerebral no se puede predecir. El riesgo de desarrollar ALD cerebral secundario a AMN se estima que es al menos 20% en un período de 10 años.

Last modified | 2017-11-03