Mujeres con ALD

Marc Engelen, M.D., Ph.D., Stephan Kemp, Ph.D., Carmen Sever (ELA España), Björn M. van Geel, M.D., Ph.D.

Durante muchos años la ALD ha sido considerada como una enfermedad que sólo afecta a los niños y hombres. Sin embargo, ha quedado claro que las mujeres portadoras presentan síntomas neurológicos también. Sólo en muy raras ocasiones las mujeres con ALD desarrollan la función deficiente de las glándulas suprarrenales o la forma cerebral de la enfermedad. Las mujeres con ALD son, por lo tanto, un grupo distinto de los pacientes ALD. Esta página se ocupa de los síntomas mujeres con ALD pueden desarrollar, y qué se puede hacer al respecto.

Introducción

Contrariamente a los conceptos anteriores, se ha demostrado claramente que el cromosoma X de trastornos ligados no sólo afectar a los hombres, sino que, las mujeres con los genes defectuosos también aunque en menor medida. ALD no es una excepción. Las mujeres con ALD son afectadas, así, pero esto es menos conocido. Con frecuencia, los síntomas se atribuyen a otras causas, y por lo tanto el tratamiento sintomático puede retrasarse. En nuestra experiencia en los Países Bajos, las mujeres diagnosticadas con ALD habían sido sometidos a procedimientos quirúrgicos (reemplazo de cadera, las operaciones de la columna cervical), algunos más de una vez, por lo que después se demostró que los síntomas de la enfermedad de la médula espinal debido a la ALD. Lo que es peor, no ser diagnosticadas de portador de ALD impidió el consejo genético y el diagnóstico adecuado y el tratamiento de otros miembros de la familia.

Historia de una portadora

Cuando tenía 38 años de edad, la señora H., nacida en los Países Bajos, se trasladó a los EE.UU., junto con su familia. Se había dado cuenta de que mantener el equilibrio progresivamente se hizo más y más difícil. Además, comenzó a sentir rigidez en sus piernas. Ella tenía problemas con la función de la vejiga durante varios años, pero asume que dar a luz a sus dos hijos había causado esto. Uno de sus primos, que en un principio se pensaba que tenía un tumor cerebral, murió a la edad de 13 años. Otro primo, que tenía problemas progresivos en la marcha, fue diagnosticado con esclerosis múltiple. Después de leer un artículo sobre la ALD en una revista popular en 1985, reconoció sus síntomas y los de sus primos, y decidió ponerse en contacto con el Dr. Hugo Moser en el Instituto Kennedy Krieger en Baltimore, MD. Una muestra de sangre fue tomada, y análisis reveló una elevación de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs), confirmando así el diagnóstico de la ALD.

Cuando la señora H. tenia de 55 años, visitó el Centro Médico Académico de Amsterdam, Holanda. Al parecer, algunos de sus parientes habían sido reportados en la literatura médica, pero al parecer muchos aún no se habían testado para la ALD. Algunos optaron por no someterse a las pruebas, pero a muchos de ellos nunca se les había ofrecido el análisis AGCML. En el examen físico se incrementó el tono de los músculos de las piernas, y había algo de debilidad. La sensación era anormal, la vibración y el sentido de la posición de todo fueron deteriorados en las piernas y los pies.

El estudio de imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro y la médula espinal eran normales. Asesoramiento y análisis de sangre genéticos se les ofreció a los familiares.

Retrospectivamente, la ALDinfantil cerebral y AMN se diagnosticaron en sus primos. Ella fue derivada a un médico rehabilitador y fisioterapeuta.

Junto con su marido, el director de la organización holandesa de pacientes, apoyó a las familias y los pacientes diagnosticados durante muchos años. Hasta que falleció de forma inesperada, debido a una enfermedad no relacionada con ALD.

Los síntomas de portador

Desde la década de 1980, se conoce que las mujeres con ALD pueden desarrollar síntomas. En un estudio realizado en la AMC en los Países Bajos, se demostró que con el aumento de la edad, la frecuencia de las mujeres con ALD que son sintomáticas aumenta (Figura 1). Más del 80% de las mujeres con ALD desarrollará signos de disfunción neurológica hacia la edad de 60 años.

Figura 1: La correlación entre el estado sintomático y la edad en una cohorte de 46 mujeres con ALD. Las barras verdes indican el porcentaje de mujeres en cada grupo de edad que han desarrollado síntomas clínicos relacionados con ALD. Los puntos negros muestran cada individuo de la cohorte, clasificado como sintomática o presintomático.

Es muy importante señalar que los síntomas en la infancia son extremadamente raros. Además, la enfermedad del cerebro en las mujeres mayores con afectación de la médula espinal es muy poco común. Los síntomas en las mujeres afectadas son principalmente debido a anormalidades en la médula espinal y los nervios de las piernas, al igual que en AMN. Durante décadas, debilidad y espasticidad de las piernas, sensación anormal de las extremidades inferiores, y deterioro del control sobre la vejiga y el intestino pueden ir apareciendo. A diferencia de los hombres afectados, es muy poco probable que las mujeres desarrollen insuficiencia suprarrenal, aunque se ha descrito en el 1% en un grupo grande. Ninguno de los portadores holandeses estudiados tenía signos de disfunción adrenal.

No está claro lo que impide a las mujeres con ALD el desarrollo de la forma cerebral provocado por la ALD. El gen ALD se encuentra en el cromosoma X (ver los Datos en la página ALD para más información). Normalmente, uno de los dos cromosomas X que cada mujer tiene en sus células de tejido se inactiva al azar. Se plantea la hipótesis y parcialmente apoyada por estudios de laboratorio que en las mujeres que desarrollan la forma cerebral provocado por la ALD los cromosomas X no se desactivan al azar, pero que por alguna razón el cromosoma X normal, la una sin la mutación en el gen ABCD1, es inactivado a todas las células. Esto da lugar a una situación similar a los niños con ALD cerebral.

Por qué se deben identificar las mujeres portadoras

Muchas mujeres portadoras con síntomas leves AMN siguen sin ser reconocidas .Esto puede dar lugar al retraso de un tratamiento específico para la espasticidad y la espalda baja o dolor en las articulaciones, y la vejiga y disfunción intestinal. Una vez diagnosticada, estos síntomas pueden ser tratados con mayor facilidad. Lo más importante, una vez que una mujer es diagnosticada como portadora de la ALD, es que sus hijos y parientes pueden ser examinados, con el fin de diagnosticar a niños y hombres con insuficiencia suprarrenal. Además, las pruebas prenatales (líquido amniótico o vellosidad coriónica biopsia) permite la identificación temprana de un feto afectado. Los niños y hombres que se ven afectados y que tienen una disfunción todavía no reconocida de las glándulas suprarrenales pueden ser identificados. Si se deja sin tratamiento, la disfunción adrenal puede dar lugar a complicaciones graves e incluso la muerte. Niños afectados por la enfermedad pueden ser monitoreados de cerca; cuando desarrollan afectación cerebral, pueden someterse a la médula ósea o de células madre. Esto se ha demostrado ser beneficioso en los niños con la afectación de cerebro leve. Hijas de las portadoras que desean tener niños también pueden ser ofrecidos AGCML y las pruebas de ADN.

Estableciendo el diagnostic

ALD puede ser diagnosticada mediante análisis de AGCML en muestras de sangre o células de la piel cultivadas (fibroblastos). En niños y los hombres, un nivel anormalmente elevado de VLCFAs en el plasma sanguíneo o fibroblastos cultivados confirma el diagnóstico de ALD. Sin embargo, en al menos 10 a 15% de las mujeres con ALD, los niveles de VLCFA están dentro de límites normales. Aparentemente, sus no afectados cromosomas X tienen suficiente actividad residual y son capaces de enmascarar la deficiencia bioquímica. Por lo tanto, es imposible excluir que una mujer en una familia afectada no tiene ALD al encontrar concentraciones normales VLCFA en la sangre o células cultivadas! Por otra parte, una vez que se encontraron niveles elevados de VLCFA, esto confirma el diagnóstico.

En la actualidad, el diagnóstico de ADN (análisis de mutación) es la prueba irrefutable para la identificación de las mujeres con ALD o se sospecha que tiene ALD. Nunca debe ser omitido en las mujeres de las familias afectadas en el que el análisis AGCML está dentro de límites normales. Hasta el momento, se han identificado más de 700 mutaciones diferentes en el gen ABCD1. El análisis de ADN puede realizarse en sangre u otras muestras de tejido, incluyendo biopsias de vellosidad coriónica y células del líquido amniótico, o las células cultivadas anteriormente.

Estrategia diagnostica
Cuando la ALD se diagnostica en una familia, no se enfatiza lo suficiente en lo importante que es testar al resto de la familia.. Esto puede prevenir nuevos casos innecesarios, y ayuda a identificar a los parientes con insuficiencia suprarrenal y los que pueden beneficiarse del trasplante de médula ósea o de células madre. Para hacer la identificación de los familiares afectados más fácil y fiable, no sólo el análisis AGCML y el análisis de ADN deben llevarse a cabo una vez que la ALD se diagnostica en una familia. Una vez que se ha encontrado la mutación, el análisis mutacional en los familiares es mucho más fácil, ya que la prueba se puede centrar en esa anormalidad específica. El análisis de ADN debe realizarse en centros especializados.

La disfunción hormonal

Aunque la disfunción endocrina se ha descrito en las mujeres con ALD, es muy raro. Aproximadamente el 1% tiene algunos signos de deterioro de la función de las glándulas suprarrenales. La función anormal de la glándula tiroides se ha informado, pero se encuentra con frecuencia en la población en general, por lo que es difícil decir si existe alguna relación con la ALD. En general, las pruebas endocrinas sólo deben llevarse a cabo cuando se sospecha de insuficiencia endocrina.

Neuroimagen y de electrofisiología

Sólo en raras ocasiones se han reportado graves anomalías de la materia blanca en las mujeres con ALD. Si se sospecha afectación cerebral se puede confirmar con RM .Exámenes electrofisiológicos, tales como el electroencefalograma (EEG) o pruebas de potenciales evocados, pueden ser anormales en estos casos también. Cuando los nervios periféricos están involucrados, los estudios de conducción nerviosa y electromiografía (EMG) pueden ser anormales también.

Para fines de investigación estas pruebas son interesantes, pero no es esencial para llevar a cabo estas pruebas, a menos que existan anomalías claras sobre el examen físico que requieren más investigación.

El tratamiento y la gestión

El tratamiento curativo
En las últimas décadas muchas terapias se han tratado en la ALD. El tratamiento con aceite de Lorenzo, interferón ß, inmunoglobulinas intravenosas, inmunosupresión con fármacos citostáticos, y el recambio plasmático hasta ahora no han sido capaces de detener o retrasar la progresión de la enfermedad una vez que los síntomas neurológicos están presentes. Hasta ahora, la médula ósea o trasplante de células madre en los niños con afectación cerebral leve es el único tratamiento que ha demostrado ser beneficioso.

En los hombres y las mujeres con AMN como síntomas sin embargo, el trasplante de médula ósea o de células madre no debe realizarse, ya que este tratamiento agresivo se dirige contra la inflamación del cerebro, y no a la pérdida lentamente progresiva de la función de las células nerviosas en la médula espinal y los nervios periféricos, que se produce en las mujeres portadoras y AMN.

El tratamiento sintomático
La espasticidad se puede tratar con fármacos que reducen el tono muscular o, a veces inyecciones con la toxina botulínica en los músculos afectados.

Muchas mujeres con experiencia ALD-X dolor de espalda baja o dolor en los tobillos, rodillas y caderas, causada por el aumento del tono muscular en las piernas y la consiguiente dificultad para caminar. Los analgésicos no opioides, tales como el acetaminofeno y los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco) pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor.

Existen medicamentos disponibles para reducir los problemas de la incontinencia de urgencia, pero esto a menudo no será eficaz si los síntomas son graves. Materiales de incontinencia son a menudo necesarias.

Un enfoque multidisciplinario
Las mujeres con ALD con síntomas neurológicos pueden beneficiarse de un enfoque multidisciplinario. El neurólogo puede tratar algunos de los síntomas, derivarlas a un médico de rehabilitación o urólogo es a menudo necesario. Si es necesario un psicólogo puede ser consultado. Por último, pero no menos importante, el genetista clínico no debe olvidarse, como el modo de herencia de la ALD, la disponibilidad de pruebas prenatales, y la necesidad de la detección de la familia deben ser propuestas.

Observaciones finales

Muchas, si no la mayoría de las mujeres con ALD desarrollará síntomas neurológicos causados por daños a la médula espinal y los nervios periféricos. Es importante reconocer estos síntomas para el tratamiento sintomático eficaz. Debe tenerse en cuenta que en la actualidad hay herramientas muy potentes y fiables de diagnóstico para demostrar o excluir del estado de portador de la ALD. La prueba de oro para el diagnóstico en las mujeres es el análisis de ADN, ya que la prueba de AGCML puede ser normal en 10 a 15% de las portadoras. Una vez que se ha establecido el diagnóstico de la ALD, la familia debe ser examinada y parientes varones afectados deben ser identificados. Estas pruebas y la selección de familias deben realizarse en centros especializados.

Last modified | 2017-11-03